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新的學(xué)期又要開(kāi)始了，又要去實(shí)驗(yàn)室搬磚了。大家是否有這樣的疑問(wèn)：

研究到底選什么主題好呢？我的研究里面再加入哪些熱點(diǎn)內(nèi)容，就更好發(fā)SCI了呢？最近有哪些研究熱點(diǎn)呢？
SCI研究熱點(diǎn)系列文章，為大家解釋最新的研究熱點(diǎn)，幫大家實(shí)現(xiàn)：
尋找熱點(diǎn)不再迷糊，面對(duì)選題不再撓頭！

小蛋白都在努力，你還在躺平？
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本期明星：絲切蛋白（Cofilin）

它是真核細(xì)胞中廣泛存在一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，近年來(lái)逐漸成為研究熱點(diǎn)。Nature、Science、Cell系列期刊圍繞絲切蛋白大量發(fā)文。

Life Research最新的一篇綜述“Biochemical characteristics, functions and clinicalsignificance of cofilin”，闡述了絲切蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的機(jī)制、生物學(xué)功能，并且解釋了其應(yīng)用范圍。近期，許多疾病的研究中都涉及到這一“明星蛋白”。

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本文闡述了絲切蛋白在癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)炎、心臟和腎臟疾病的發(fā)展中的作用。分析了絲切蛋白磷酸化通路可能是治療這些疾病的主要作用靶點(diǎn)，為新的研究提供思路。

可選題目舉例：
1.使用Rho相關(guān)蛋白激酶抑制劑奈沙地爾預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移研究。2.使用高親和力的NLG1-CTD肽抑制LIM激酶從而預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病。3. 使用葡萄籽原花青素抑制絲切蛋白相關(guān)的氧化應(yīng)激治療心臟和腎臟疾病。4. 使用溫針灸抑制早期骨關(guān)節(jié)炎ADF和cofilin家族相關(guān)蛋白過(guò)表達(dá)。

絲切蛋白結(jié)構(gòu)圖

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基礎(chǔ)知識(shí)簡(jiǎn)介

1. 蛋白名稱(chēng)：

Actin Depolymerizing Factor 肌動(dòng)蛋白解聚因子（AFD）和絲切蛋白（Cofilin）在細(xì)胞過(guò)程中具有重疊的功能，如果其中一種蛋白缺失導(dǎo)致細(xì)胞分裂異常，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)另一種蛋白的過(guò)表達(dá)來(lái)補(bǔ)償。所以他們常常被放到一起，在文章里寫(xiě)成這樣：ADF/cofilin。

細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白絲（微絲）的動(dòng)態(tài)變化

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2. 絲切蛋白的功能：

ADF/cofilin的基本功能是動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白絲的解聚，維持細(xì)胞形態(tài)、極性、遷移等功能。ADF和cofilin的主要作用是結(jié)合肌動(dòng)蛋白，切斷肌動(dòng)蛋白絲，使其成為細(xì)胞結(jié)構(gòu)、生長(zhǎng)、發(fā)育和分化的必要因素。隨著ADF/cofilin家族研究的深入，發(fā)現(xiàn)它們?cè)诩せ盍字?、將肌?dòng)蛋白帶入細(xì)胞核、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫等方面也發(fā)揮著重要作用。這些細(xì)胞功能也產(chǎn)生了ADF/cofilin家族在分子和細(xì)胞過(guò)程中的新用途，引發(fā)了新的研究熱潮。

細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)需要細(xì)胞骨架（肌動(dòng)蛋白）

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3. 研究方向和臨床意義：

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（1）神經(jīng)系統(tǒng)疾病

ADF/cofilin在改善神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮著重要作用，如生長(zhǎng)錐的延伸、軸突的運(yùn)輸、細(xì)胞尾巴的收縮等。Cofilin對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用主要從三個(gè)方面進(jìn)行。(1)參與神經(jīng)元分化；(2)參與神經(jīng)元運(yùn)動(dòng)；(3)調(diào)節(jié)突觸的可塑性。Cofilin具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元樹(shù)突和棘突動(dòng)態(tài)變化的能力。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)調(diào)節(jié)cofilin活性和控制肌動(dòng)蛋白來(lái)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前的研究需要專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)具有更高親和力的NLG1-CTD肽來(lái)結(jié)合并導(dǎo)致SPAR降解，但該肽可能提供一種神經(jīng)元特異性的cofilin磷酸化增強(qiáng)劑，在LIMK激活的上游起作用，并可能通過(guò)d-氨基酸的使用具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

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（2）腫瘤疾病

Cofilin也參與惡性表型的形成，這可能是由于Cofilin通路的整體失調(diào)。但少數(shù)臨床研究表明，由于ADF/cofilin家族廣泛分布于細(xì)胞中，其對(duì)腫瘤進(jìn)展的作用遠(yuǎn)不止于此。近二十年來(lái)，科學(xué)家廣泛研究了cofilin在腫瘤侵襲能力中的作用，并在腫瘤轉(zhuǎn)移方面開(kāi)展了新的研究方向。板層狀偽足在癌細(xì)胞遷移中起著重要作用，大量研究表明，癌癥的轉(zhuǎn)移與cofilin相關(guān)機(jī)制有關(guān)，該機(jī)制調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。已有研究在黑色素瘤、卵巢癌組織中篩選cofilin-1作為差異表達(dá)蛋白?；罨腸ofilin-1在乳腺癌(MTLn3)、肺癌(A549)、前列腺癌(PC3)等細(xì)胞系中表達(dá)顯著升高，磷酸化滅活的cofilin-1表達(dá)顯著降低。激活的cofilin-1可誘導(dǎo)侵襲性偽足的形成，確定癌細(xì)胞的遷移方向，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和侵襲。此外，cofilin-1的高表達(dá)與肺腺癌和卵巢癌化療后耐藥機(jī)制的形成有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究表明，PAK1與LIMK1/cofilin通路的調(diào)控有關(guān)，該通路負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和形態(tài)變化，從而促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。這些新的研究也提示了腫瘤轉(zhuǎn)移與ROCK/LIMK/cofilin信號(hào)蛋白的相關(guān)性，因此有學(xué)者提出了使用ROCK抑制劑奈沙地爾預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的治療策略。然而，相關(guān)的臨床試驗(yàn)仍然缺乏，研究者可以將調(diào)控分子cofilin活性作為預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移研究的重要目標(biāo)。

圖片為腫瘤細(xì)胞正在模型中遷移

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（3）心臟和腎臟疾病

新的研究表明，ADF/cofilin家族在心臟和腎臟疾病中發(fā)揮重要作用，有研究表明，cofilin-2過(guò)磷酸化可導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白在心肌細(xì)胞內(nèi)“應(yīng)激纖維樣”積累，嚴(yán)重?fù)p害心肌細(xì)胞的收縮力。

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（4）骨骼疾病

在骨關(guān)節(jié)病中，一項(xiàng)研究表明，當(dāng)軟骨細(xì)胞受到一定的物理或化學(xué)刺激時(shí)，肌動(dòng)蛋白聚集成絲，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架通過(guò)自身的螺旋參與軟骨細(xì)胞的應(yīng)力傳導(dǎo)，形成微絲，而機(jī)械信號(hào)可轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)，其中cofilin磷酸化/去磷酸化信號(hào)通路起重要作用。細(xì)胞骨架是真核細(xì)胞中的蛋白質(zhì)纖維網(wǎng)格系統(tǒng)，在細(xì)胞特異性應(yīng)激傳導(dǎo)的生物力學(xué)或生化途徑中起著重要作用。肌動(dòng)蛋白絲是細(xì)胞骨架的主要組成部分，提供軟骨細(xì)胞的主要粘彈性固體特征。研究表明，軟骨細(xì)胞骨架的破壞被認(rèn)為是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變性的重要因素。細(xì)胞骨架參與軟骨細(xì)胞應(yīng)激傳導(dǎo)，可將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)，其中ADF/cofilin磷酸化/去磷酸化信號(hào)通路起重要作用。當(dāng)軟骨細(xì)胞受到一定的物理或化學(xué)刺激時(shí)，游離的G-actin聚合形成F-actin，微絲通過(guò)自身的螺旋形成，完成細(xì)胞骨架的重排。有研究表明，骨關(guān)節(jié)炎早期機(jī)械力誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞模型細(xì)胞中cofilin基因及蛋白高表達(dá)，提示cofilin基因表達(dá)與骨關(guān)節(jié)炎早期軟骨細(xì)胞的生物學(xué)特性有關(guān)。此外，cofilin-1與許多炎癥狀態(tài)有關(guān)，如OA和炎癥性疼痛。一些研究表明，cofilin-1過(guò)表達(dá)可降低糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)和NF-κB活性。此外，通過(guò)抑制hMSCs中兩種主要肌動(dòng)蛋白解聚因子cofilin 1和destrin的基因表達(dá)來(lái)穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白絲，可以增強(qiáng)細(xì)胞活力，誘導(dǎo)其向成骨細(xì)胞的分化，增強(qiáng)異位骨形成。這些研究為骨退行性疾病的靶向治療提供了理論基礎(chǔ)。

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（5）涉及哪些信號(hào)通路？

許多肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白的磷酸化是由RhoA/ROCK和cAMP/PKA途徑調(diào)控的，在本文討論的ADF/cofilin家族中，這些信號(hào)通路也發(fā)揮了重要作用，我們也可以通過(guò)設(shè)計(jì)靶向藥物對(duì)這些通路進(jìn)行干預(yù)。

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（6）生物力學(xué)研究方向

Cofilin介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白絲動(dòng)力學(xué)控制機(jī)制：肌動(dòng)蛋白絲是極性的，可以在兩端聚合和解聚合。在細(xì)胞中，肌動(dòng)蛋白絲快速生長(zhǎng)的末端面對(duì)細(xì)胞膜，一些高遷移率的細(xì)胞(胚胎細(xì)胞、上皮細(xì)胞等)中的cofilin可以利用細(xì)胞的前沿促進(jìn)微管和微絲的形成，這是突出和有針對(duì)性運(yùn)動(dòng)所必需的。在cofilin的刺激下，肌動(dòng)蛋白尖端的快速解聚發(fā)生在細(xì)胞膜下，而持續(xù)聚合發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)部，這需要肌動(dòng)蛋白單體[的持續(xù)供應(yīng)。有許多分子可以影響肌動(dòng)蛋白解聚和聚合的效率。

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結(jié)束語(yǔ)

通過(guò)對(duì)cofilin最新作用機(jī)制的討論，我們認(rèn)為cofilin是目前研究的熱點(diǎn)，具有臨床意義。應(yīng)用最多的是腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟/腎臟疾病的生物標(biāo)志物的研究。但我們也不能忽視cofilin作為肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白的重要性，cofilin的存在對(duì)軟骨細(xì)胞和神經(jīng)元非常重要，這也為骨關(guān)節(jié)病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床靶向治療提供了基礎(chǔ)。目前，肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白磷酸化導(dǎo)致的活性變化導(dǎo)致的疾病，往往可以通過(guò)設(shè)計(jì)靶向藥物來(lái)控制肌動(dòng)蛋白結(jié)合活性來(lái)治療，所以，其潛力不可低估。

由于cofilin蛋白廣泛存在于人體內(nèi)，當(dāng)使用其磷酸化抑制劑作為治療方法時(shí)，往往會(huì)產(chǎn)生全身副作用，因此我們可以開(kāi)發(fā)一些藥物或治療方法用于局部應(yīng)用。也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道溫針通過(guò)下調(diào)軟骨細(xì)胞骨架蛋白R(shí)OCK、磷酸化cofilin、磷酸化LIMK1表達(dá)來(lái)減輕膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)炎損傷。證明其在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究中也具有應(yīng)用價(jià)值。

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附：

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