2021年6月6日是第26個(gè)全國(guó)“愛(ài)眼日”。根據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的首份《世界視力報(bào)告》，目前全球有超過(guò)22億人視力受損或失明，其中有超過(guò)10億人是因近視、遠(yuǎn)視、青光眼和白內(nèi)障等問(wèn)題未得到必要的治療所導(dǎo)致。隨著全球視力受損或失明人群的增加，臨床醫(yī)生正在接受導(dǎo)致失明的這類難治性疾病的挑戰(zhàn)，眼科保健以及眼疾的治療也成為了研究熱點(diǎn)。

近年來(lái)，干細(xì)胞已被應(yīng)用到眼疾治療的臨床研究中，并相繼取得成功。2015年。歐盟批準(zhǔn)干細(xì)胞療法Holoclar?用于治療因物理或化學(xué)因素所致眼部灼傷導(dǎo)致的中度至重度角膜緣干細(xì)胞缺乏癥。隨著臨床研究的不斷開展，干細(xì)胞在青光眼、角膜病以及黃斑變性等領(lǐng)域陸續(xù)有成功案例的報(bào)道。

干細(xì)胞與青光眼的治療

青光眼是繼白內(nèi)障的全球第二大導(dǎo)致失明的疾病，到 2020 年影響了約 7960 萬(wàn)人 。大多數(shù)白內(nèi)障患者可以通過(guò)手術(shù)復(fù)明，而青光眼目前幾乎沒(méi)有完全治愈的可能。

青光眼是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 (RGC) 和視神經(jīng)的選擇性、進(jìn)行性和不可逆性退化導(dǎo)致的一種神經(jīng)退行性疾病[1]。RGC 作為唯一的輸出神經(jīng)元，將檢測(cè)到的光信息從視網(wǎng)膜傳送到視網(wǎng)膜受體區(qū)域，而這是形成視覺(jué)的關(guān)鍵。

青光眼的難治性在于其隱蔽性：當(dāng)發(fā)病已經(jīng)開始并且已經(jīng)損傷了神經(jīng)細(xì)胞時(shí)，癥狀幾乎是不可察覺(jué)的?[1]。當(dāng)患者意識(shí)到視力受損時(shí)，神經(jīng)功能已經(jīng)受損，而就如中樞系統(tǒng)中的神經(jīng)元，RGC沒(méi)有再生能力，因此RGC 的死亡或功能障礙最終會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的失明[1]。而干細(xì)胞的自我更新和誘導(dǎo)分化能力，吸引了研究人員的注意。

發(fā)表在《Neurology》雜志的一篇研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞擁有產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的能力，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF) 和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (CNTF)，并且與對(duì)照組相比，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的疾病動(dòng)物模型青光眼發(fā)病 1 個(gè)月后細(xì)胞死亡減少 28%?[2]。

另外一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中，98名視覺(jué)通路硬化癥患者接受靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療，并在視覺(jué)功能、生理和結(jié)構(gòu)方面得到改善，沒(méi)有明顯不良反應(yīng)。治療后視力和對(duì)比敏感度的改善伴隨著視覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)潛伏期的減少、視覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)幅度的增加和視神經(jīng)面積的增加[3]。?

還有研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體能夠促進(jìn)了 RGC 的存活和軸突再生，同時(shí)部分地防止了 RGC 軸突丟失和 RGC 功能障礙[4]。

干細(xì)胞與角膜病的治療

角膜是眼睛的透明部分，有助于將光線傳遞到視網(wǎng)膜。角膜的透明度對(duì)于最佳視力至關(guān)重要。然而，基因缺陷 （例如無(wú)虹膜）、眼部干燥和外傷（例如熱燒傷和化學(xué)燒傷） 損害角膜的透明度和完整性，導(dǎo)致視覺(jué)缺陷，包括失明。影響上皮和基質(zhì)的角膜損傷可能導(dǎo)致角膜瘢痕形成， 結(jié)膜形成、新生血管形成、角膜緣干細(xì)胞缺乏，有時(shí)甚至完全失明[5]。雙側(cè)失明占全球失明總數(shù)的 12%，角膜移植仍然是大多數(shù)終末期角膜疾病唯一的治療方式。然而，供體角膜的全球短缺、移植排斥的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物引起的嚴(yán)重副作用等因素都在阻礙患者重獲光明。

近期發(fā)表在《cells》雜志的一篇研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在體外通過(guò)刺激角膜上皮細(xì)胞的增殖來(lái)促進(jìn)受損角膜上皮的修復(fù)。它們可以作為潛在的非眼部干細(xì)胞來(lái)源，用于治療損傷引起的雙側(cè)角膜疾病[6]。

圓錐角膜是以角膜擴(kuò)張、中央變薄向前突出，呈圓錐形為特征的一種眼病。它常造成高度不規(guī)則近視散光，晚期會(huì)出現(xiàn)急性角膜水腫，形成瘢痕，視力顯著下降。最近發(fā)表在《frontiers in Medicine》雜志的一篇文章系統(tǒng)性的報(bào)道了利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療晚期圓錐角膜患者的為期三年的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。14 名患者被納入研究，首次證明了晚期圓錐角膜角膜基質(zhì)再生手術(shù)的可行性，也證實(shí)了注射間充質(zhì)干細(xì)胞區(qū)域出現(xiàn)了新的膠原蛋白，這有助于修復(fù)角膜營(yíng)養(yǎng)不良和疤痕，也可以增加角膜的厚度。并且經(jīng)過(guò) 3 年的隨訪，沒(méi)有患者出現(xiàn)炎癥、排斥反應(yīng)或任何疤痕或混濁跡象?[7]。

干細(xì)胞與黃斑變性的治療

年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 也是失明的主要原因，視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE)細(xì)胞的功能障礙和損失是疾病進(jìn)展的核心。目前的治療方法依賴于血管生成抑制劑或自體 RPE-Bruch 復(fù)合物的間接移植（視網(wǎng)膜易位手術(shù)）。然而，前者治療只能抑制疾病，需要長(zhǎng)期重復(fù)給藥，后者雖然恢復(fù)了黃斑解剖結(jié)構(gòu)，但不能防止疾病復(fù)發(fā)，并且這些治療方法僅適用于滲出性或“濕性”的 AMD，而以視網(wǎng)膜上皮色素細(xì)胞丟失和進(jìn)行性神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞功能障礙為特征的萎縮性“干性”AMD還沒(méi)有治療方法。

發(fā)表在《nature biotechnology》雜志的一篇論文，研究人員在一期臨床試驗(yàn)中開發(fā)了一種治療性的、生物相容的 胚胎干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞單層涂層合成膜（被稱為“貼片”），用于移植濕性和早期干性 AMD。研究人員使用專門設(shè)計(jì)的顯微外科工具將貼片放入兩名嚴(yán)重滲出性 AMD 患者的一只眼睛的視網(wǎng)膜下間隙。通過(guò)生物顯微鏡和光學(xué)相干斷層掃描發(fā)現(xiàn) RPE 貼片的成功遞送和存活，并且在 12 個(gè)月內(nèi)，兩名患者的視力分別提高了 29 和 21 個(gè)字母[8]。

小結(jié)

眼睛是我們觀察世界，探索美好事物的窗口。隨著電子產(chǎn)品使用時(shí)間的增多和學(xué)習(xí)及工作的繁重，普遍存在用眼過(guò)度的問(wèn)題。因此，了解更多的眼科知識(shí)并定期進(jìn)行檢查刻不容緩。對(duì)于一些傳統(tǒng)療法難以攻克的眼疾，基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)提供了新思路。而越來(lái)越多的研究表明，干細(xì)胞有望給眼部疾病患者帶來(lái)光明的未來(lái)。

參考文獻(xiàn)：

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2.Y. Li, J. Chen, X. G. Chen et al., “Human marrow stromal cell therapy for stroke in rat: neurotrophins and functional recovery,” Neurology, vol. 59, no. 4, pp. 514–523, 2002. https://doi.org/10.1212/WNL.59.4.514

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7. El Zarif M, Alió JL, Alió Del Barrio JL, De Miguel MP, Abdul Jawad K, Makdissy N. Corneal Stromal Regeneration: A Review of Human Clinical Studies in Keratoconus Treatment. Front Med (Lausanne). 2021 Feb 23;8:650724. doi: 10.3389/fmed.2021.650724. PMID: 33708786; PMCID: PMC7940685. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.650724

8. da Cruz L, Fynes K, Georgiadis O, Kerby J, Luo YH, Ahmado A, Vernon A, Daniels JT, Nommiste B, Hasan SM, Gooljar SB, Carr AF, Vugler A, Ramsden CM, Bictash M, Fenster M, Steer J, Harbinson T, Wilbrey A, Tufail A, Feng G, Whitlock M, Robson AG, Holder GE, Sagoo MS, Loudon PT, Whiting P, Coffey PJ. Phase 1 clinical study of an embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium patch in age-related macular degeneration. Nat Biotechnol. 2018 Apr;36(4):328-337. doi: 10.1038/nbt.4114. Epub 2018 Mar 19. PMID: 29553577. https://doi.org/10.1038/nbt.4114