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疼痛（pain），是一種復(fù)雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。它包括傷害性刺激作用于機體所引起的痛感覺，以及機體對傷害性刺激的痛反應(yīng)。

痛覺可作為機體受到傷害的一種警告，引起機體一系列防御性保護反應(yīng)。但另一方面，疼痛作為報警也有其局限性（如癌癥等出現(xiàn)疼痛時，已為時太晚）。而某些長期的劇烈疼痛，對機體已成為一種難以忍受的折磨。

圖1 疼痛（圖源：pain neuron - Bing images)

2022年5月26日，加拿大魁北克省蒙特利爾麥吉爾大學(xué)麻醉系和牙科醫(yī)學(xué)和口腔健康科學(xué)學(xué)院Arkady Khoutorsky研究組在Science上發(fā)表文章“Microglia-mediated degradation of perineuronal nets promotes pain”，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡(luò)降解促進疼痛。

圖2 小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡(luò)降解促進疼痛

（圖源：Shannon Tansley., et al. Science 2022.）

研究人員發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞會降解細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，即脊髓背角第I層的神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡(luò)（PNN）。I層PNN選擇性地包裹著脊髓背角投射神經(jīng)元，這些神經(jīng)元整合脊髓中的痛覺信息，并將其傳達給脊柱上的大腦區(qū)域，從而誘發(fā)痛覺。

小膠質(zhì)細(xì)胞對PNN的降解增強了投射神經(jīng)元的活動，并誘發(fā)了與疼痛有關(guān)的行為。因此，神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的PNN降解是一種機制，小膠質(zhì)細(xì)胞選擇性地增強脊髓痛覺回路的輸出，并導(dǎo)致痛覺過敏。

據(jù)介紹，周圍神經(jīng)損傷后脊髓背角的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有助于痛覺過敏的發(fā)展。被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞如何選擇性地增強脊髓痛覺回路的活動還不是很清楚。

研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種機制，通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞選擇性地增加脊髓痛覺回路的輸出，從而喚起疼痛。一亞群I型椎旁棘突投射神經(jīng)元優(yōu)先被PNN包圍，這些PNN在周圍神經(jīng)損傷后以小膠質(zhì)細(xì)胞依賴的方式降解。通過減少抑制性突觸輸入，PNN的降解足以增強投射神經(jīng)元的活動，并促進疼痛行為。

圖3 抑制性突觸結(jié)構(gòu)位于PNNs內(nèi)（圖源：Shannon Tansley., et al. Science 2022.）

而在皮層和海馬中，PNN主要分布在小清蛋白中間神經(jīng)元周圍，在脊髓背角，PNN分布在I層，只分布在大直徑的投射神經(jīng)元周圍，并圍繞在較深的板層中各種類型的神經(jīng)元。PNN選擇性定位于投射神經(jīng)元周圍，而不是背淺角的其他細(xì)胞類型，允許通過調(diào)節(jié)PNN來調(diào)節(jié)投射神經(jīng)元的活動，具有高度的特異性。

投射神經(jīng)元是脊髓痛覺回路的主要輸出神經(jīng)元，通過降解投射神經(jīng)元周圍的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)激活投射神經(jīng)元是增加脊髓痛覺回路輸出的一種具體而有效的機制。

突觸終末嵌入在PNN中，因此PNN的組成和穩(wěn)定性對突觸活性有深遠的影響。去除PNN上帶有帶負(fù)電荷的硫酸基的GAG可能導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，降低突觸傳遞效率。未來的研究將需要獲得更好的機制了解PNN降解對投射神經(jīng)元周圍抑制性突觸的影響。

小膠質(zhì)細(xì)胞通過幾種已知的機制在促進疼痛狀態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的K+-Cl-共轉(zhuǎn)運體(KCC2)下調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氯離子增加和抑制輸入減弱，從而降低抑制性，促進神經(jīng)性疼痛。

神經(jīng)損傷后第7天，在I和II板的幾種細(xì)胞類型中，KCC2下調(diào)和氯離子失調(diào)發(fā)生。小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的PNN降解選擇性地增強了I層投射神經(jīng)元亞群的活動，并在損傷后3天觀察到。幾個小膠質(zhì)細(xì)胞依賴的促痛過程的存在可能與不同的細(xì)胞特異性和時間分布并行，反映了神經(jīng)性疼痛機制的復(fù)雜性和穩(wěn)健性，并提示有效的治療應(yīng)該針對幾個過程來逆轉(zhuǎn)過敏。

圖4 小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬PNNs（圖源：Shannon Tansley., et al. Science 2022.）

小膠質(zhì)細(xì)胞參與介導(dǎo)慢性疼痛的性別差異已被證實，盡管神經(jīng)損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞增生在兩性中發(fā)生的概率相，而且并非所有的疼痛模型和脊髓信號通路的元素都是性別二態(tài)的。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞依賴的PNN降解及其對突觸活動和疼痛相關(guān)行為的影響在男性和女性中都存在。

神經(jīng)元活性促進PV+神經(jīng)元周圍PNN的形成和維持。周圍神經(jīng)損傷后，脊髓回路活動的增強如何影響I板投射神經(jīng)元周圍PNN的動力學(xué)，包括它們從退化和長期維持中的恢復(fù)，仍有待確定。

總之，該研究揭示了周圍神經(jīng)損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞解除對投射神經(jīng)元抑制的機制，這些發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致治療策略的發(fā)展。

原文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl6773

參考文獻：

SHANNON TANSLEY NING GU ALBA UREA GUZMáN，et al.Microglia-mediated degradation of perineuronal nets

編譯作者：Dr.Hu（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）