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Nano Lett：在脂質(zhì)體腔中嵌入堅(jiān)硬的納米碗以提高脂質(zhì)體穩(wěn)定性

2021-12-07 09:19 作者:北科納米 0人讀過 | 我要投稿

用于腫瘤治療的脂質(zhì)體受到體內(nèi)循環(huán)過程中藥物泄漏的困擾。近日，Nano Letters在線發(fā)表了上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的方超教授和University at Buffalo（State University of New York）的Jonathan F. Lovell教授合作開發(fā)的新方法，通過在脂質(zhì)體腔中嵌入堅(jiān)硬的納米碗來增強(qiáng)活性負(fù)載的阿霉素脂質(zhì)體（DOX）的穩(wěn)定性。納米碗嵌入的脂質(zhì)體DOX（DOX @ NbLipo）能抵抗血漿蛋白和血流剪切力的影響，以防止藥物泄漏。這種方法提高了腫瘤部位的藥物遞送，增強(qiáng)了抗腫瘤功效。與修飾脂質(zhì)體表面和改善膜材組成以提高穩(wěn)定性的方法相比，該方法為水溶性納米脂質(zhì)體腔設(shè)計(jì)了物理支持物。納米碗脂質(zhì)體的穩(wěn)定化是一種簡(jiǎn)單有效的方法，可以改善載體的穩(wěn)定性。

脂質(zhì)體類藥物已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了幾十年。但是，脂質(zhì)體在延長(zhǎng)總體生存期和降低毒性方面的益處有限。一個(gè)關(guān)鍵問題是藥物在體內(nèi)的泄漏。脂質(zhì)體載體在經(jīng)過體內(nèi)循環(huán)之后最終進(jìn)入腫瘤部位。封裝的細(xì)胞毒性藥物的過早釋放會(huì)減少藥物在腫瘤部位的蓄積，并增加對(duì)健康器官的損害。Doxil的成功在一定程度上與納米載體封裝藥物的出色穩(wěn)定性有關(guān)。脂質(zhì)體藥物的泄露是由血漿蛋白（例如脂蛋白或其他調(diào)理素）和血流剪切應(yīng)力引起的，這些蛋白破壞脂質(zhì)體雙層的完整性，導(dǎo)致脂質(zhì)體膜的變形和通透性增加。許多因素影響著脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，包括磷脂類型，藥物與脂質(zhì)的比率，膽固醇含量等。聚合物修飾已成為提高脂質(zhì)體穩(wěn)定性的重要方法，聚合物（通常為PEG）可以與脂質(zhì)的頭部基團(tuán)共價(jià)連接，或物理吸附在脂質(zhì)體的外表面，以排斥血清蛋白的吸附并調(diào)節(jié)藥物的釋放。聚合物還可以經(jīng)過工程化，通過交聯(lián)形成籠狀的保護(hù)層，或者通過交聯(lián)脂質(zhì)雙層中脂質(zhì)的疏水性尾部或多層脂質(zhì)體相鄰脂質(zhì)雙層的功能化頭部來提高穩(wěn)定性。

顯然這些方法大多數(shù)都是通過對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行工程設(shè)計(jì)。近年來，所謂的納米碗具有不對(duì)稱放置的單孔并在表面上開有開口，這種納米結(jié)構(gòu)在許多領(lǐng)域都顯示出了潛力，例如能量存儲(chǔ)，納米馬達(dá)，化學(xué)催化和藥物遞送。作者通過將納米碗嵌入脂質(zhì)體的水腔中設(shè)計(jì)出了更穩(wěn)定的脂質(zhì)體。

作者通過乳液聚合制備了聚苯乙烯納米顆粒（?50 nm），然后用甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙基酯（MPS）改性。在另外的苯乙烯單體存在下，將MPS包衣層溶脹。然后將系統(tǒng)加熱到70°C，以引入聚合反應(yīng)過夜形成Janus結(jié)構(gòu)。然后，在修飾有MPS的半球上進(jìn)行選擇性的二氧化硅涂覆。TEM圖像顯示了二氧化硅涂層在半球表面的修飾（如紅色箭頭所示）。作者借助高角度環(huán)形暗場(chǎng)（HAADF）TEM和能量色散X射線光譜（EDS）驗(yàn)證了二氧化硅涂層的準(zhǔn)確修飾，證明了硅和氧元素僅位于二氧化硅涂層的半球中。將聚合物模板溶解在四氫呋喃（THF）中后，獲得二氧化硅納米碗。計(jì)算出的張開角約為90-110°。接著將納米碗用N-（3-三甲氧基甲硅烷基丙基）二亞乙基三胺修飾以得到正胺化表面（NH2-Nanobowl）。最后在硫酸銨溶液中采用薄膜水化法將正胺化的納米碗整合到脂質(zhì)體內(nèi)以制備納米碗嵌入的脂質(zhì)體。納米粒子表面電荷由正變?yōu)樨?fù)表明脂質(zhì)雙層在納米碗表面的成功覆蓋。