Nature Reviews重磅 | 腸道菌在炎癥性腸病發(fā)病、治療、預(yù)防和管理中的作用
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近日，頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature Reviews Microbiology》再發(fā)雄文。
全面回顧了腸道微生物在炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD）中的作用，總結(jié)了包括細(xì)菌、真菌和病毒在內(nèi)的微生物與IBD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的研究成果，揭示了健康人群與IBD患者在微生物菌群及相關(guān)代謝物上的特點(diǎn)和差異，提供了迄今為止有關(guān)道微生物與炎癥性腸病最全面、最完整的見解；同時(shí)，該綜述還在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，比較了4類基于微生物組的炎癥性腸病治療方法，為未來將研究成功轉(zhuǎn)化到臨床，提供了詳盡的參考。
特此，知幾未來研究院在第一時(shí)間為大家提供了這篇“史詩級巨著”的全面解讀，并精選了近三年來在腸道微生物與炎癥性腸病領(lǐng)域的最不容錯(cuò)過的重磅研究10篇，一并分享給大家。
不管你是希望在腸道微生物與IBD領(lǐng)域的深耕研究，還是只是興趣所在，亦或是想對這個(gè)領(lǐng)域建立起全面而系統(tǒng)的了解，這份約2w字的“腸道微生物與炎癥性腸病全家桶”，都是一把重要的“通關(guān)鑰匙”，不要錯(cuò)過哦。
（正文由此開始 ）
眾所周知，腸道微生物在人類健康中有著舉足輕重的地位。
有三個(gè)數(shù)字可以顯示腸道菌群的重要性：它掌管著人體70%的免疫力，排除80%的毒素，消化吸收95%的營養(yǎng)物質(zhì)?？梢哉f，腸道微生物群就是人體整個(gè)代謝系統(tǒng)的連接者。
隨著人類微生物組計(jì)劃的開展，有關(guān)腸道微生物對宿主免疫的塑造和影響、對腸道的保護(hù)和對病原體的抵御、以及對特定藥物的反應(yīng)或修飾作用的研究層出不窮。人體微生態(tài)，尤其腸道微生態(tài)失衡，已被證實(shí)與包括腫瘤、消化系統(tǒng)疾病（如炎癥性腸病、慢性腹瀉）、免疫系統(tǒng)疾?。ㄈ缦?、過敏、濕疹）、代謝性疾?。ㄈ绶逝?、糖尿?。⒕耦惣膊。ㄈ缱蚤]癥）在內(nèi)的50多種疾病直接或間接相關(guān)。
其中，有關(guān)炎癥性腸病的研究是起步最早、成果最多的領(lǐng)域之一。
炎癥性腸病包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC) ?？肆_恩病的主要癥狀為慢性腹瀉和腹痛，而潰瘍性結(jié)腸炎患者則更容易出現(xiàn)間歇性腹部痙攣和血性腹瀉。
據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心的統(tǒng)計(jì)，目前我國IBD總病例約為35萬，預(yù)計(jì)到2025年，患者總數(shù)將突破150萬。
炎癥性腸病高發(fā)與近20年來城市化、工業(yè)化密不可分，除此以外，宿主遺傳、吸煙、飲食、藥物治療、晝夜節(jié)律、藥物使用和壓力等因素也會(huì)影響腸道微生物，進(jìn)而在一定程度上重塑了我們的免疫系統(tǒng)，參與到了炎癥性腸病的發(fā)生和發(fā)展。
研究表明，剖宮產(chǎn)、非母乳喂養(yǎng)、過于清潔的生活、城市化以及抗生素濫用，都可能使得幼兒在生命早期缺乏接觸微生物的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致負(fù)調(diào)控通路的缺失，引發(fā)對共生腸道微生物群的免疫反應(yīng)過度活躍。
簡單來說，這些因素導(dǎo)致了腸道更“敏感”，更容易“發(fā)炎”了。尤其是，兒童早期接觸抗生素與炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)被大量報(bào)道，引起了學(xué)界普遍關(guān)注。
此外，腸道微生物作為“人體代謝系統(tǒng)的連接者”，還能“大開綠燈”，讓原本只是存在于腸道的炎癥在全身“暢行無阻”，轉(zhuǎn)移到其他身體部位（如關(guān)節(jié)、眼睛、口腔和皮膚中），導(dǎo)致其他部位也出現(xiàn)炎癥，甚至是導(dǎo)致癌變。
迄今為止的研究進(jìn)展表明，炎癥性是一種多菌性疾?。╬olymicrobial disease）。
這也意味著，它是宿主和微生物之間相互作用的結(jié)果，包括腸道微生物因子、異常的免疫反應(yīng)以及被削弱的腸道黏膜屏障在內(nèi)的多種因素共同影響了炎癥性腸病的發(fā)生和發(fā)展。
01 微生物如何影響我們的免疫系統(tǒng)？
微生物在腸道中的免疫調(diào)節(jié)主要包括三個(gè)方面。
首先，在我們的腸道上皮黏膜中存在的大量的微生物群以及腸上皮內(nèi)的粘液和細(xì)胞，所組成的物理屏障，為腸道微生物群與宿主之間的共生關(guān)系提供了第一層保護(hù)。特別是，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（主要是丁酸），可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory cells,Tregs）發(fā)育，進(jìn)而不斷強(qiáng)化粘膜屏障。
其次，我們的腸道還能分泌抗菌肽，對腸道入侵者予以“魔法攻擊”，這種化學(xué)屏障，也就是對腸道微生物群與宿主之間的共生關(guān)系的第二層保護(hù)。
最后，以免疫球蛋白IgA為代表的體液免疫提供了第三層守護(hù)。研究顯示，它在預(yù)防自身免疫性疾病和炎癥性疾病中起到了重要作用。
而炎癥性腸病則是由于上述保護(hù)作用被打破，使得腸道微生物進(jìn)入了一種失衡的狀態(tài)，在炎癥性腸病患者中往往能觀測到上皮細(xì)胞缺陷。同時(shí)，隨著腸道屏障被破壞，短鏈脂肪酸水平還會(huì)進(jìn)一步降低，進(jìn)一步加劇病情。
研究顯示，當(dāng)給無菌小鼠移植IBD患者糞便微生物，就可以增加腸道中TH17細(xì)胞的數(shù)量，降低rorγt+ Treg細(xì)胞的數(shù)量。而腸道微生物粘附上皮細(xì)胞是激活宿主TH17反應(yīng)的常見機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)，為人類腸道微生物群的疾病機(jī)制提供了證據(jù)。此外，通過TH17和RORγt+ Treg cells的比例，我們也可以預(yù)測炎癥性腸病的嚴(yán)重程度和疾病狀態(tài)。
02 炎癥性腸病的腸道微生物會(huì)發(fā)生哪些變化？
1）組成改變
總的來說，炎癥性腸病患者的腸道微生物多樣性是減少的。
主要包括：包括厚壁菌門（Firmicutes）的豐度減少，梭狀芽胞桿菌IV 和XIV種（Clostridium cluster IV and XIV species）消失殆盡，以及腸桿菌科（Enterobacteriaceae）豐度的增加。部分研究還觀察到了擬桿菌屬（Bacteroides）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）以及乳桿菌屬（Lactobacillus）的變化。
在兒童炎癥性患者中，活檢樣本比糞便樣本能更早地觀察到上述微生物變化。而炎癥性腸病患者組織活檢結(jié)果顯示，炎癥和非炎癥組織中相關(guān)細(xì)菌豐度有顯著差異。
根據(jù)目前的研究成果，Blautia、Faecalibacterium、Ruminococcus是克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中的關(guān)鍵菌群。毛螺菌科（Lachnospiraceae）和Ruminococcaceae與復(fù)發(fā)性疾病、抗腫瘤壞死因子治療的不良反應(yīng)以及克羅恩病患者手術(shù)干預(yù)后的復(fù)發(fā)緊密相關(guān)。
針對人類糞便樣本進(jìn)行宏基因組測序的幾個(gè)大型隊(duì)列研究顯示：不同分類學(xué)水平的219個(gè)類群(含152種)與克羅恩病有關(guān)，102個(gè)類群(含93種)與潰瘍性結(jié)腸炎有關(guān)，其中有87個(gè)類群在這兩種炎癥性腸病中都有出現(xiàn)。
具體來說，在克羅恩病人中，能觀察到毛螺菌科（Lachnospiraceae）和Ruminococcaceae的顯著減少，以及腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的上升；而在潰瘍性結(jié)腸炎案例中，則主要是擬桿菌科（Bacteroidaceae）的減少和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的增加。
此外，和健康人群相比，克羅恩患者中還能觀察到有益菌Faecalibacterium prausnitzii 和Roseburia intestinalis的多樣性明顯降低，以及脆弱桿菌（B. fragilis）和大腸桿菌（Escherichia coli）生長速度增加。
值得一提的是，埃希氏菌屬（Escherichia）與擬桿菌屬（Bacteroides）的豐度改變，與炎癥性腸病中耐藥基因的豐度增加直接相關(guān)。
2）功能改變
炎癥性腸病患者的微生物群功能也與健康人群明顯不同。尤其是，在氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)和維生素的合成、礦物質(zhì)吸收的調(diào)節(jié)和復(fù)雜碳水化合物的降解等功能中變化明顯變化。
在炎癥性腸病患者中，短鏈脂肪酸和精氨酸（l-arginine）合成有關(guān)的路徑受到干擾，進(jìn)而也影響了這些通路在維持腸道屏障功能和炎癥相關(guān)免疫抑制中的重要作用。
在一項(xiàng)針對炎癥性腸病微生物群代謝活性變化的調(diào)研中，研究人員發(fā)現(xiàn)，炎癥性患者的菌群多樣性普遍喪失，有50種類型的菌種以及568種酶存在差異。
3）代謝物改變
幾項(xiàng)人體研究顯示，炎癥性腸病患者的糞便、血清或粘膜的代謝物與健康人群存在差異。
對于潰瘍性結(jié)腸炎患者來說，?；撬幔═aurine）和尸胺（cadaverine）水平會(huì)上升，而肌肽、核糖和膽堿水平變化則與炎癥相關(guān)。在小鼠模型中，通過調(diào)節(jié)微生物代謝物?；撬?、組胺和精胺水平，就可以改變腸道炎癥和治療藥物的臨床反應(yīng)。
在一項(xiàng)針對健康個(gè)體和炎癥性腸病患者的雙胞胎研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，色氨酸、膽汁酸和不飽和脂肪酸的增加與回腸克羅恩病有關(guān)。而代謝組學(xué)與微生物分類學(xué)結(jié)果共同顯示，這些代謝物與疾病相關(guān)微生物之間關(guān)聯(lián)性極強(qiáng)。同時(shí)，炎癥性腸病患者患者在未發(fā)病時(shí)，與健康的一級親屬的微生物群落是相似的。
03 真菌和病毒是如何影響炎癥性腸病的？
迄今為止，針對炎癥性腸病腸道微生物群的研究大多集中在細(xì)菌上。但腸道中存在的真菌和病毒群落，也可能在炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，或者是通過影響腸道微生物群的細(xì)菌，直接或間接地影響宿主健康。
這一章節(jié)，我們分成兩部分來展開一下。
1）真菌
雖然目前有關(guān)真菌與炎癥性腸病的研究相對較少，但炎癥性腸病患者中抗釀酒酵母抗體（anti-S. cerevisiae antibody,ASCA）水平升高，提示真菌在疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。
一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，炎癥性腸病發(fā)病伴隨著真菌由擔(dān)子菌門（Basidiomycota）向子囊菌門（Ascomycota）增加，釀酒酵母（S. cerevisiae）豐度降低，同時(shí)白色念珠菌（Candida albicans）豐度增加。
另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病的嚴(yán)重程度與真菌的代表菌種呈正相關(guān)，并提出了一個(gè)假設(shè)，即克羅恩病特有的腸道環(huán)境可能更有利于真菌而不利于細(xì)菌，這也為抗生素治療真菌擴(kuò)散打下了有力的基礎(chǔ)。
而最近的研究則展示了腸道真菌和免疫細(xì)胞之間的相互作用。例如，CX3CR1 + 單核吞噬細(xì)胞是啟動(dòng)腸道真菌免疫反應(yīng)的必要條件，而編碼CX3CR1的基因突變與克羅恩病患者的抗真菌反應(yīng)受損有關(guān)。此外，人類皮膚常見真菌馬拉色菌屬（Malassezia restricta）也被發(fā)現(xiàn)在克羅恩病患者的結(jié)腸粘膜中富集，它可能會(huì)使攜帶有CARD9基因人群的腸道疾病惡化，最終患上炎癥性腸病。
2）病毒
已知腸病毒可引起遺傳易感小鼠發(fā)病。Atg16L1是目前已知的克羅恩病易感基因，而諾如病毒可以與之相互作用，導(dǎo)致原本不會(huì)被病毒感染的Paneth細(xì)胞，在顆粒包裝和基因表達(dá)中出現(xiàn)異常。在這種“病毒+敏感基因”的共同作用下，小鼠會(huì)表現(xiàn)出一種前所未有的克羅恩病病癥。
值得一提的是，由于這種調(diào)節(jié)通路依賴于腫瘤壞死因子和干擾素-γ。這也意味著，炎癥性腸病的表型受到環(huán)境因素、共生細(xì)菌和病毒，以及易感基因的共同和相互作用；而使用廣譜抗生素，可以預(yù)防共生微生物導(dǎo)致的疾病。
之后的研究也發(fā)現(xiàn)，諾如病毒以腸上皮內(nèi)的簇狀細(xì)胞為靶點(diǎn)，在使用廣譜抗生素治療后，結(jié)腸中的簇狀細(xì)胞特異性基因的表達(dá)降低。小鼠在接受抗生素治療后，IL-4和IL-25刺激誘導(dǎo)回腸簇狀細(xì)胞增生，但在結(jié)腸中卻沒有，表明腸道細(xì)菌和2型細(xì)胞因子都以組織特異性的方式對簇狀細(xì)胞進(jìn)行了調(diào)節(jié)。
最近幾項(xiàng)研究則利用病毒樣顆粒富集，研究了腸道病毒在人類炎癥性腸病中的作用。在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者中，能觀察到有尾噬菌體目噬菌體顯著擴(kuò)張；并且，這種擴(kuò)張還表現(xiàn)出了隊(duì)列特異性。
04 了解微生物的變化，對我們有什么幫助？
目前，對炎癥性腸病的菌群組成差異的觀察中，個(gè)體間差異約占50% 。臨床數(shù)據(jù)顯示，對傳統(tǒng)的治療策略有反應(yīng)的炎癥性腸病患者還不足五成。加之，炎癥性腸病固有的周期性發(fā)作的特征，有緩解期存在。
這也意味著，針對炎癥性腸病患者體內(nèi)的腸道微生物群組成及功能特征改變，提供更加個(gè)性化、更加精準(zhǔn)的治療方案，以及隨時(shí)間推移，對微生物特征變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)縱向追蹤，對于炎癥性腸病的治療和管理，意義重大。
舉個(gè)例子。
在人類微生物組項(xiàng)目（HMP2）第二階段中，研究人員對132名炎癥性腸病患者和健康人進(jìn)行了為期一年的跟蹤調(diào)查，收集了1785份糞便樣本、651份腸道活檢樣本、529份季度血液樣本，并進(jìn)行了詳細(xì)的健康問卷調(diào)查。
結(jié)果顯示，和健康人群相比，炎癥性腸病患者的微生物組、免疫反應(yīng)和代謝物池(如?；鈮A、膽汁酸和短鏈脂肪酸)會(huì)更不穩(wěn)定，甚至可能在幾周中就發(fā)生“翻天覆地”的改變。
換句話說，即使是同一個(gè)炎癥性腸病患者，隨著病程變化，ta的腸道菌群也是在時(shí)刻變化的。而這，對于健康人群來說，幾乎是不可能的。
如果能夠隨著時(shí)間變化，對炎癥性腸病患者的腸道菌群進(jìn)行動(dòng)態(tài)縱向追蹤，或是利用“宿主-微生物-代謝物”之間的關(guān)聯(lián)，那么或許就能夠發(fā)掘更多潛在的治療途徑，對病程進(jìn)行更全面的管理，對治療方案進(jìn)行更好的評估，對治療效果做出更精準(zhǔn)的預(yù)測，對預(yù)后做出最適宜的調(diào)整。
05 在炎癥性腸病的治療中，我們能利用微生物能做些什么？
1）篩選治療方案，預(yù)測治療效果
目前臨床中針對炎癥性腸病的治療方式有多種，但大多緩解率不到50%。因此，了解病人的微生物組成能預(yù)測他們對特定炎癥性腸病治療的反應(yīng)。例如，結(jié)合腸道微生物群和其他臨床因素，就能夠預(yù)測病人對抗整合素治療、抗腫瘤壞死因子治療或單抗治療（ustekinumab）的反應(yīng)。
另一項(xiàng)研究中，研究人員首次接受兒科治療的患者進(jìn)行了調(diào)查，他們目前還沒有形成標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，但基于六個(gè)菌屬的微生物檢測已經(jīng)能夠較為準(zhǔn)確的預(yù)測患者的治療反應(yīng)，準(zhǔn)確度為76.5%。這六個(gè)菌屬分別為：Faecalibacterium、范永氏球菌（Veillonella）、梭桿菌屬（Fusobacterium）、Coprococcus、Akkermansia 和Adlercreutzia。
雖然這些研究結(jié)果還有待更多地類似研究來多次驗(yàn)證，但不可否認(rèn)的是，腸道微生物組在為炎癥性腸病患者選擇最佳治療方案時(shí)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢和潛力。
2）飲食調(diào)整和腸內(nèi)營養(yǎng)治療
當(dāng)前，基于微生物組治療炎癥性腸病的治療主要是通過抑制免疫系統(tǒng)和改變飲食；其中，改變飲食最為常見，即通過調(diào)整營養(yǎng)有效性，進(jìn)而來改變微生物的組成。但這種方案還需要更多有效證據(jù)支撐。
迄今為止，最有力的臨床證據(jù)是用腸內(nèi)營養(yǎng)治療克羅恩病。腸內(nèi)營養(yǎng)治療對潰瘍性結(jié)腸炎患者無效，但在兒童克羅恩病患者中，其療效與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)；而成人患者則由于并發(fā)癥的原因，療效相對較差。
總的來說，飲食對腸道微生物群落有很強(qiáng)的影響，且這種影響是相當(dāng)快速的，也不受炎癥和抗生素的影響。已經(jīng)有研究證實(shí)，飲食模式與炎癥性腸病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。
在一項(xiàng)前瞻性研究中，研究人員對170776名女性攝入膳食纖維的情況進(jìn)行了長期監(jiān)測。結(jié)果顯示，相較于攝入最少的組（12.7g/天）來說，膳食纖維攝入最多的組（24.3g/天），患克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)降低了約40%。
這種保護(hù)作用主要源于，腸道微生物可以將纖維代謝成短鏈脂肪酸，而短鏈脂肪酸可以激活G蛋白偶聯(lián)受體，活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），從而增強(qiáng)腸道黏膜的免疫耐受。此外，腸道微生物群與食物中肽原和纖維濃度間的相互影響，還可以改變腸道通透性和腸道炎癥的嚴(yán)重程度。
但同時(shí)，在評估飲食對疾病的影響時(shí)仍然面臨許多挑戰(zhàn)，例如飲食攝入信息的準(zhǔn)確性、所食用食物之間的復(fù)雜相互作用、以及個(gè)體間食物代謝的差異。未來，或許可以通過工程手段對飲食進(jìn)行改造，來限制有害成分、補(bǔ)充有益營養(yǎng)，或者是和其他療法相結(jié)合，來輔助疾病的預(yù)防和治療。
3）糞菌移植：28%的潰瘍性結(jié)腸炎獲得臨床緩解
糞便微生物群移植（FMT），又稱糞菌移植，是指將來自健康捐贈(zèng)者的糞便轉(zhuǎn)移到患者的腸道中。在知幾未來研究院糞菌移植的專題文章已經(jīng)有過詳細(xì)介紹，這里就不過多展開了。
這種治療方案在治療艱難梭狀芽胞桿菌感染成效顯著，因此目前也有了將其用于炎癥性腸病治療中的嘗試。不過，這些糞菌移植研究大多樣本量較小，采用的方法也各有千秋，很難進(jìn)行比較。
從臨床效果來說，在四個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，28%的潰瘍性結(jié)腸炎患者獲得了臨床緩解。潰瘍性結(jié)腸炎患者對糞菌移植的不同反應(yīng)率可能源于疾病的異質(zhì)性。
目前，將糞菌移植用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療，已經(jīng)形成了一個(gè)初步共識：
在糞菌移植治療前需要使用抗生素；
炎癥是可控的，控制炎癥可能帶來更高效地治療結(jié)果；
經(jīng)過設(shè)計(jì)的雞尾酒療法可以用于替代缺失的器官，促進(jìn)有益的器官功能。
4）改變宿主的免疫功能
目前，在通過微生物群來改變宿主的免疫功能，提供治療線索方面，整體上是缺乏證據(jù)支持的；不過，最有效的益生菌菌株已經(jīng)被成功找出，在益生元療法后，可通過微生物衍生的代謝物或酶來調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
舉個(gè)例子。
在小鼠模型中，包括免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮或宿主代謝的副產(chǎn)品尿素在內(nèi)的宿主源氮，可以被變形桿菌利用，促進(jìn)變形桿菌生長，從而導(dǎo)致結(jié)腸炎加重。這意味著，變形桿菌的氮清除途徑可以作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。這一結(jié)論在另一項(xiàng)小鼠研究中得到了證實(shí)，采用鎢酸鹽治療就可以抑制變形桿菌的復(fù)制，改善結(jié)腸炎。
總的來說，這種類型的治療仍處于早期發(fā)展階段。隨著我們對特定微生物與免疫系統(tǒng)相互作用機(jī)制的進(jìn)一步深入了解，未來或許能開發(fā)出更多定向微生物療法。
06 近三年來，微生物與炎癥性腸病方向，有哪些不容錯(cuò)過的重要研究？
1）人類微生物組計(jì)劃第二階段成功：迄今為止最全腸道微生物與炎癥性腸病研究
研究名稱：Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases
期刊：Nature
發(fā)表時(shí)間：2019年
IF：38.887
DOI: 10.1038/s41586-019-1237-9
在HMP2研究中，炎癥性腸病多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(IBDMDB)項(xiàng)目對來自5個(gè)臨床中心的132個(gè)人進(jìn)行了為期一年的追蹤研究，共分析了1,785份糞便樣本(自我采集并每兩周郵寄)、651份腸道活檢樣本(基線采用結(jié)腸鏡檢查)和529份季度血液樣本。
主要結(jié)果包括：
患有炎癥性腸病的參與者微生物組和免疫反應(yīng)明顯不如對照組的健康個(gè)體穩(wěn)定。在許多案例中，炎癥性腸病患者的微生物組在僅僅幾周的過程中完全發(fā)生了變化，而這種變化在沒有炎癥性腸病的個(gè)體中是罕見的。
炎癥性腸病患者的腸道微生物多樣性改變，包括Faecalibacterium, Subdoligranulum, Roseburia, Alistipes和埃希氏菌屬(Escherichia)在內(nèi)的專性厭氧菌的明顯減少，而以大腸桿菌為代表的兼性厭氧菌的富集。
短鏈脂肪酸等有益代謝產(chǎn)物的減少，包括octanoyl carnitine、一些脂質(zhì)和短鏈脂肪酸等，尤其值得注意的是，IBD患者腸道中泛酸和煙酸（維生素B5和B3）非常低，煙酸幾乎只存在于IBD患者的糞便中。
?；鈮A和膽汁酸的大量轉(zhuǎn)移、血清抗體水平的增加以及一些微生物種類轉(zhuǎn)錄的改變。在疾病活動(dòng)期，IBD患者的多不飽和脂肪酸水平較高，包括腎上腺素和花生四烯酸鹽(arachidonate)。
這一獨(dú)特的研究設(shè)計(jì)通過 IBDMDB 確定了疾病過程中微生物組和宿主免疫反應(yīng)的各種差異，定義了IBD的失調(diào)評分來表明微生物成分與整體炎癥反應(yīng)的特征變化，為治療 IBD 的系統(tǒng)性失調(diào)指明了新的潛在方向。
2）小兒潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群組成，隨時(shí)間和病程的動(dòng)態(tài)變化
研究名稱：Compositional and Temporal Changes in the Gut Microbiomeof Pediatric Ulcerative Colitis Patients Are Linked to Disease Course
期刊：Cell Host & Microbe
發(fā)表時(shí)間：2018年
IF：15.753
DOI: 110.1016/j.chom.2018.09.009
該研究監(jiān)測了405 例不同類型的潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群組成隨時(shí)間和病程的變化，包括①接受 5ASA 美沙拉嗪或皮質(zhì)類固醇 (CS) 后，再接受美沙拉嗪治療的兒童；②新發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎患兒；③未經(jīng)治療的潰瘍性結(jié)腸炎患兒。
主要結(jié)果包括：
腸道微生物群的變化與疾病進(jìn)展有關(guān)：隨著時(shí)間的推移，患者的腸道菌群分類構(gòu)成發(fā)生了很大的變化，強(qiáng)調(diào)了檢查初治患者以確定相關(guān)早期微生物變化的重要性；
血清學(xué)標(biāo)志物與疾病進(jìn)展有關(guān)，并與微生物因子相關(guān)。有 36 例陰性和 16 例陽性微生物與疾病特異性抗體水平變化相關(guān)。除毛螺菌科和V. dispar外，所有其他菌群均與特異性抗體相關(guān)，表明腸道微生物組和免疫系統(tǒng)之間存在潛在的相互作用；
在經(jīng)治療的患者中，口腔細(xì)菌大量消耗和擴(kuò)張與嚴(yán)重疾病有關(guān)；腸內(nèi)梭狀芽孢桿菌消耗及口腔病理因子擴(kuò)張，與疾病發(fā)展相關(guān)；
與潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重程度相關(guān)的微生物對抗生素有反應(yīng)；
皮質(zhì)類固醇顯著影響腸道微生物組成；
隨著時(shí)間的推移，典型的口腔腸道細(xì)菌的減少與疾病嚴(yán)重程度的改善有關(guān)，可能有助于潰瘍性結(jié)腸炎緩解。
3）城市化是如何影響菌群和炎癥性腸病的？
研究名稱：Urbanization and the gut microbiota in health and inflammatory bowel disease
期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
發(fā)表時(shí)間：2018年
IF：23.570
DOI: 10.2019cgf/km2019-0504-0309
在21世紀(jì)，城市化代表著發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家人口結(jié)構(gòu)的重大轉(zhuǎn)變。在發(fā)展中國家，快速城市化與包括炎癥性腸病在內(nèi)的幾種自身免疫性疾病的發(fā)病率增加有關(guān)。表現(xiàn)為：城市化患者腸道菌群的多樣性和豐富性下降。在這篇綜述中，討論了城市化及其替代物是如何影響人類腸道微生物群(細(xì)菌群、病毒群、真菌群和蠕蟲)的，以及這些變化是如何與炎癥性的發(fā)展相關(guān)聯(lián)起來的。
主要結(jié)果包括：
城市化伴隨著腸道菌群多樣性和豐度降低，與炎癥性腸病增加相關(guān)；
城市居民的腸道菌群構(gòu)成與鄉(xiāng)村居民有顯著差異，在鄉(xiāng)村人群中有更多的普氏菌屬；
如衛(wèi)生改善、飲食西化、食品添加劑和抗生素使用增加、污染物多、幼年期接觸的微生物多樣性減少；
某些共生菌在幼年期定植于腸道，不斷塑造和改變尚在發(fā)育中的免疫系統(tǒng)，降低炎癥性等疾病風(fēng)險(xiǎn)；
腸道病毒組、真菌組和寄生蟲也受城市化影響，可能影響炎癥性腸病的發(fā)生，但研究不足。
4）飲食在炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制中的作用
研究名稱：The role of diet in the aetiopathogenesis of inflammatory bowel disease
期刊：Nat RevGastroenterol Hepatol
發(fā)表時(shí)間：2018年
IF：23.57
DOI: 10.1038/s41575-018-0022-9
這篇綜述中從流行病學(xué)、基因-環(huán)境相互作用、微生物和動(dòng)物研究幾個(gè)方向入手，探索了飲食與炎癥性腸病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。同時(shí)，該研究強(qiáng)調(diào)了過去研究的局限所在。
主要結(jié)果包括：
西式飲食（紅肉、加工食品、精制糖、飽和脂肪）與炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；
飲食導(dǎo)致炎癥性腸病的可能機(jī)制，包括引起腸道菌群失調(diào)、破壞腸道屏障功能、改變促炎癥性Th17細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的比例；
以攝入大量水果與蔬菜、全谷物及海鮮為特征的地中海飲食，可以增加腸道菌群多樣性，維持完整的腸道屏障功能，平衡Th17細(xì)胞與Treg的比例；
一些前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，亞油酸、血紅素鐵等與IBD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，DHA、膳食纖維、鋅、鉀、牛奶等與IBD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。
5）飲食在炎癥性腸病的發(fā)病和治療中的關(guān)鍵作用
研究名稱：Evolving role of diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases
期刊：Gut
發(fā)表時(shí)間：2018年
IF：17.943
DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315866
微生物組和炎癥性腸病領(lǐng)域的研究進(jìn)展表明，微生物組在發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，飲食可能影響微生物組的組成和功能。不受控制的臨床研究表明，對于生物治療失敗的患者來說，在疾病開始時(shí)采用飲食療法（如排他性腸內(nèi)營養(yǎng)和新開發(fā)的排他性飲食），可以誘導(dǎo)病情緩解、減少并發(fā)癥的治療和手術(shù)的需要。該綜述回顧了從實(shí)驗(yàn)到臨床的這些進(jìn)展，以及這些干預(yù)措施在臨床實(shí)施中還有哪些欠缺。
主要結(jié)果包括：
腸外營養(yǎng)被證明可緩解克羅恩病人的癥狀；施行4周以上，可減少外科手術(shù)介入；
基于腸外營養(yǎng)方案，剔除特定成分的飲食、或特定天然食品，制成的排除飲食可緩解炎癥性腸病病情，并作為生物或組合療法失效后的挽救治療；
對病人進(jìn)行飲食教育值得推崇，雖然還在起步階段，但利用飲食治療炎癥性可以在臨床帶來獲益。
6）纖維攝入與炎癥性腸?。阂豁?xiàng)歐洲前瞻性多中心隊(duì)列研究
研究名稱：Fibre intake andthe development of inflammatory bowel disease: A European prospective multi-centre cohort study (EPIC-IBD)
期刊：Journal of Crohn's and Colitis
發(fā)表時(shí)間：2018年
IF：7.827
DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx136
本研究是基于人群的前瞻性隊(duì)列研究，在歐洲人群中調(diào)查了纖維攝入量與克羅恩病(CD)及潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的發(fā)展是否存在關(guān)聯(lián)，共包括1991-1998年間，來自歐洲8個(gè)國家(丹麥、 法國、德國、希臘、意大利、荷蘭、瑞典和英國)的401326名受試者，其年齡在20-80歲之間。
主要結(jié)果包括：
共發(fā)生了104例克羅恩病，221例潰瘍性結(jié)腸炎；
對于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，總膳食纖維或任何單個(gè)來源膳食纖維均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性，這些相關(guān)性不受吸煙和能量攝入的影響;
根據(jù)吸煙情況進(jìn)行分層的結(jié)果顯示，非吸煙者中，谷物纖維和克羅恩病之間存在負(fù)相關(guān);
研究結(jié)果不支持膳食纖維參與潰瘍性結(jié)腸炎病因?qū)W的假設(shè)，未來的研究應(yīng)根據(jù)克羅恩病患者的吸煙狀況調(diào)查特定類型的纖維是否具有保護(hù)作用。
7）炎癥性腸病患者的腸道菌群動(dòng)態(tài)變化
研究名稱：Dynamics of the human gut microbiome in inflammatory bowel disease
期刊：Nature Microbiology
發(fā)表時(shí)間：2017年
IF：14.3
DOI: 10.1038/nmicrobiol.2017.4
炎癥性腸病(IBD)的特點(diǎn)是炎癥發(fā)作，需要定期增加藥物治療，有時(shí)甚至需要手術(shù)；其病因部分歸因于腸道菌群失調(diào)引起的免疫應(yīng)答失調(diào)。而以往關(guān)于炎癥性腸病與腸道菌群的研究多限于少數(shù)病人的單個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，本研究剖析了炎癥性腸病中腸道菌群的長時(shí)動(dòng)態(tài)行為，并與正常的變化進(jìn)行了對比。
主要結(jié)果包括：
與健康人相比，炎癥性腸病病人的菌群波動(dòng)性更大，更不穩(wěn)定。這種波動(dòng)在回腸克羅恩病人，尤其是術(shù)后病人身上體現(xiàn)最為明顯，偏差也是最大的；
部分炎癥性腸病患者的菌群也會(huì)階段性回歸健康水平，但很快又會(huì)偏離；
炎癥與健康基礎(chǔ)值的偏移距離沒有直接關(guān)聯(lián)，但腸道微生物群的劇烈波動(dòng)與疾病爆發(fā)時(shí)藥物治療加強(qiáng)之間存在一定的相關(guān)性。
8）與炎癥性腸病相關(guān)的環(huán)境因素
研究名稱：Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Diseases: an Umbrella Review of Meta-analyses
期刊：Gastroenterology
發(fā)表時(shí)間：2019年
IF：19.233
DOI: 10.1053/j.gastro.2019.04.016
多種環(huán)境因素與炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)生有關(guān)。本研究對對53項(xiàng)觀察性研究薈萃分析進(jìn)行傘狀回顧，評估了環(huán)境因素與炎癥性腸病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及其可信度，包括克羅恩?。–D）或潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。
主要結(jié)果包括：
與炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的因素有：吸煙、闌尾切除、扁桃腺切除（CD）、都市居?。–D和IBD）、抗生素、口服避孕藥、缺乏維生素D、非幽門螺桿菌的腸肝螺桿菌菌種感染（IBD），軟飲料（UC）；
與炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)的因素有：體育活動(dòng)、同床、高維生素D水平（CD）、喝茶（UC）、母乳喂養(yǎng)、高水平葉酸（IBD）、幽門螺桿菌感染（CD、UC和IBD）；
這些關(guān)聯(lián)的證據(jù)強(qiáng)度為中到高。
9）組兒童克羅恩病糞便微生物群特征，及其在英夫利昔單抗治療中的動(dòng)態(tài)變化
研究名稱：Characteristics of Faecal Microbiota in Paediatric Crohn's Disease and Their Dynamic Changes During Infliximab Therapy
期刊：Journal of Crohn's and Colitis
發(fā)表時(shí)間：2018年
IF：7.827
DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx153
克羅恩病已知與腸道微生物失調(diào)有關(guān)。英夫利昔單抗也越來越多地用于治療兒童CD。但目前還不清楚英夫利昔單抗治療期間腸道微生物群是如何改變的。本研究探討了兒童克羅恩病患者糞便微生物群的組成，并評估了在英夫利昔單抗治療期間腸道微生物組的動(dòng)態(tài)變化。
主要結(jié)果包括:
英夫利昔單抗治療前克羅恩病患兒糞便菌群組成的多樣性降低，腸球菌屬(Enterococcus)富集，多種產(chǎn)生短鏈脂肪酸的菌屬顯著缺乏，包括厭氧棒狀菌屬(Anaerostipes)、 勞特式菌屬(Blautia)、糞球菌屬(Coprococcus)、糞桿菌屬(Faecalibacterium)、毛螺菌屬(Lachnospira)、 異味桿菌屬(Odoribacter)、羅斯式菌屬(Roseburia)、 瘤胃球菌屬(Ruminococcus)和薩特式菌屬(Sutterella);
英夫利昔單抗治療前，克羅恩病患兒腸道菌群代謝功能的發(fā)生改變;
英夫利昔單抗治療使菌群多樣性上升，使菌群組成和功能都變得更為健康，但多種短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌未顯著增多;
英夫利昔單抗的持久療效與短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌豐度相關(guān)。
10）炎癥性腸病相關(guān)的唾液微生物組特征，口腔細(xì)菌或可輔助疾病診斷
研究名稱：Dysbiosis and Ecotypes of the Salivary Microbiome Associated With Inflammatory Bowel Diseases and the Assistance in Diagnosis of Diseases Using Oral Bacterial Profiles
期刊：Frontiers in Microbiology
發(fā)表時(shí)間：2018年
IF：4.259
DOI: 10.3389/fmicb.2018.01136
來自中國北京大學(xué)附屬口腔醫(yī)院的研究人員對54例潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、13例克羅恩病(CD)和25例健康人唾液細(xì)菌進(jìn)行了比對，探索了可用于疾病預(yù)測的潛在口腔指標(biāo)。此外，該研究也對與克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的菌屬進(jìn)行了縱向追蹤。
主要結(jié)果包括：
潰瘍性結(jié)腸炎患者中，鏈球菌科/屬和腸桿菌科富集、毛螺菌科和普氏菌屬減少；
克羅恩病患者中，韋榮球菌科/屬增加、奈瑟氏菌科/屬和嗜血桿菌屬減少；
上述變化與全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平和唾液菌群功能改變相關(guān)，導(dǎo)致了基本代謝減弱，促進(jìn)了氧化應(yīng)激和毒性物質(zhì)的生物合成及轉(zhuǎn)運(yùn)；
炎癥性腸病患者中存在不同的唾液菌群生態(tài)型；
炎癥性患者的唾液菌群存在結(jié)構(gòu)、組成和功能失調(diào)，或可用于發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病高危人群及疾病預(yù)測。
07 結(jié)語
腸道微生物能夠幫助我們塑造和強(qiáng)健的免疫系統(tǒng)、抵抗病原體的定植、維持腸道粘膜屏障功能，深入?yún)⑴c到宿主免疫的調(diào)節(jié)中。在這些過程中，也并不是只有單一的微生物在起作用。
與此同時(shí)，大量研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥性腸病是一種受宿主、微生物和環(huán)境因素多種因素影響的復(fù)雜疾病；而疾病的發(fā)生和發(fā)展都少不了腸道微生物。在臨床中，有通過抗生素緩解嚴(yán)重炎癥性腸病，或是通過腸內(nèi)營養(yǎng)誘導(dǎo)兒童克羅恩病緩解的案例；但兩種方法都不能夠持續(xù)緩解或治愈疾病。因此，深入了解宿主免疫系統(tǒng)和腸道微生物群之間異常相互作用的機(jī)制，對于開發(fā)有效的治療方法并最終治愈炎癥性腸病，意義重大。
目前，在腸道微生物與炎癥性腸病的相關(guān)研究中同樣也存在著尚待解決的疑問。如菌株間的功能差異；腸道中的真菌和病毒研究空缺等。
可喜的是，通過識別炎癥性腸病的轉(zhuǎn)錄變化和代謝變化，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了通過相關(guān)的宿主微生物機(jī)制可以對疾病做出較為準(zhǔn)確的預(yù)測；而對臨床表現(xiàn)各異的患者，進(jìn)行微生物亞群的縱向跟蹤，則可以了解宿主與微生物群會(huì)發(fā)生哪些相互作用，并確定了隨著疾病進(jìn)展以及時(shí)間推移，可能會(huì)出現(xiàn)的并發(fā)癥的發(fā)展、病程進(jìn)展以及可達(dá)到的治療效果。這樣也能夠?yàn)榕R床篩選出更有效、更精準(zhǔn)的治療方案提供輔助。
同時(shí)，基于微生物學(xué)的治療干預(yù)也不負(fù)眾望。通過誘導(dǎo)有益菌、靶向致病菌、利用合成生物或微生物活性代謝物，已被證實(shí)可以改善與炎癥性腸病相關(guān)的宿主-微生物群失衡，恢復(fù)正常的群落結(jié)構(gòu)，促進(jìn)屏障恢復(fù)、免疫耐受和組織愈合，甚至是逆轉(zhuǎn)炎癥性的特異性缺陷。這些研究表明，在開發(fā)靶向治療方案和提高治療效率上，病人個(gè)體間的微生物差異對于炎癥性疾病這種異質(zhì)性疾病來說，未來可期。
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