-???成骨不全的多學(xué)科管理? ?-

Multidisciplinary management of Osteogenesis Imperfecta

香港大學(xué)深圳醫(yī)院 成骨不全多學(xué)科診療中心 發(fā)布

董忠信1, 杜啟峻1，楊曉光2, 楊志東2, 牛強(qiáng)3, 李孟銓4, 周立偉4, 關(guān)亞峰5, 吳靜6, 吳婷7, 王潔7, 王天任8, 姚元慶8

作者科室：1小兒骨科,?2物理治療部，3麻醉科，4口腔科，5耳鼻喉科，6眼科，7產(chǎn)科，8生殖醫(yī)學(xué)中心

摘要

成骨不全是一組臨床異質(zhì)性的罕見(jiàn)骨病，臨床表現(xiàn)輕重不一。由于I型膠原分布廣泛，成骨不全常累及多系統(tǒng)，因而需要多學(xué)科合作。了解成骨不全常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，掌握治療原則，開(kāi)展多學(xué)科管理，對(duì)提高成骨不全患者的生活質(zhì)量十分重要。

【關(guān)鍵詞】成骨不全， 多學(xué)科管理， I型膠原

? ? ? ?成骨不全(Osteogenesis Imperfecta, OI)，也被稱為“脆骨病”，是一類危害較大的遺傳性結(jié)締組織罕見(jiàn)病，臨床表現(xiàn)輕重不一，但常累及多系統(tǒng)。

成骨不全的概述

? ? ? OI發(fā)病率約為1：15,000-20,000，目前已發(fā)現(xiàn)20多種致病基因。OI以骨量低下、骨骼脆性增加和反復(fù)骨折為主要臨床特征[1-3]。嚴(yán)重受累患者可在輕微創(chuàng)傷或無(wú)創(chuàng)傷的情況下出現(xiàn)多處骨折，病情最嚴(yán)重的OI嬰兒在圍產(chǎn)期即可死亡。輕型OI可能只表現(xiàn)為早發(fā)型骨質(zhì)疏松或嚴(yán)重的絕經(jīng)后骨礦物質(zhì)丟失。骨關(guān)節(jié)還可表現(xiàn)為身材矮小，脊柱側(cè)彎，關(guān)節(jié)韌帶松弛和肌肉無(wú)力；其他系統(tǒng)的表現(xiàn)常見(jiàn)有：藍(lán)鞏膜，視力問(wèn)題，包括近視和視網(wǎng)膜脫離；聽(tīng)力障礙；牙本質(zhì)發(fā)育不全；心臟問(wèn)題；顱底凹陷、脊髓空洞可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害。OI患者也可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)問(wèn)題，包括哮喘。身材矮小、肋骨畸形和脊柱側(cè)彎加重呼吸問(wèn)題。肺部感染、胸廓畸形引發(fā)的心肺衰竭是早期死亡的主要原因[4, 5]。?

圖1 A示一例女性成骨不全患者的藍(lán)鞏膜、雙下肢不等長(zhǎng)和脊柱側(cè)彎；B是該名患者的X線。

? ? ? 1979年Dr. Sillence[6]提出基于臨床嚴(yán)重程度的分型：I型最輕；II最重，圍產(chǎn)期死亡；III型重度，身材矮小，多次骨折，肢體和脊柱畸形嚴(yán)重；IV型，介于I型的III型之間。隨著分子診斷的發(fā)展目前多采用基于致病基因的遺傳學(xué)分型（見(jiàn)表1）。

AD常染色體顯性遺傳；AR常染色體遺傳遺傳；XR X染色體隱性遺傳；PEDF色素上皮衍生因子; 其他與OI相關(guān)的基因突變還有PLOD2、P4HB、SEC24D、PLS3、LRP5等。分型參考https://www.omim.org。

? ? ? OI的遺傳方式已報(bào)道的有常染色體顯性、隱性遺傳和X染色體隱性遺傳。由編碼型Ⅰ膠原蛋白的基因COL1A1和COL1A2突變引起的、常染色體顯性遺傳的經(jīng)典型OI（I-IV型）約占總病例的80-85%。Ⅰ型膠原纖維是原膠原分子的多聚體，每個(gè)原膠原分子都是含有2條α1多肽鏈和一條α2多肽鏈的三螺旋結(jié)構(gòu)。Ⅰ型膠原是構(gòu)成骨、肌腱、韌帶、瓣膜、皮膚和鞏膜的重要結(jié)構(gòu)蛋白之一，這是導(dǎo)致OI多系統(tǒng)病變的基礎(chǔ)。V型OI也是常染色體顯性遺傳，由IFITM5（c.-14G>A）突變導(dǎo)致，典型可有三聯(lián)征：巨大骨痂、橈骨小頭脫位、小腿和前臂骨間膜鈣化[7, 8]。對(duì)于常染色體和X染色體隱性遺傳型OI，突變基因多為負(fù)責(zé)編碼參與Ⅰ型膠原翻譯后修飾的蛋白或負(fù)責(zé)調(diào)控成骨細(xì)胞的功能。該類OI臨床表現(xiàn)與基因型密切相關(guān)，且多為中重度OI[1-3]。

成骨不全的多學(xué)科管理

? ? ? OI可累及多系統(tǒng)，因而推薦進(jìn)行多學(xué)科管理[9, 10]。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)常包括內(nèi)科、麻醉科、骨科、神經(jīng)科、康復(fù)科、口腔科、耳科、眼科、遺傳科醫(yī)生，護(hù)理人員和治療師。

2.1 內(nèi)科

? ? ? OI與其他骨代謝疾病的鑒別診斷，主要依賴內(nèi)科。OI診斷明確后,內(nèi)科或藥物治療主要是指雙膦酸鹽的抗骨質(zhì)疏松治療[11]，日常的鈣和維生素D補(bǔ)充。雙膦酸鹽治療仍是OI的一線治療。首先需評(píng)估OI患者的嚴(yán)重程度和雙膦鹽治療的獲益，選擇合適的患者。雙膦酸鹽治療需配合骨密度監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)調(diào)整劑量。雙膦酸治療可提高骨密度，預(yù)防骨折，緩解疼痛，使用變扁的椎體重新塑形。需特別指出的是雙膦酸鹽治療通常對(duì)脊柱側(cè)彎治療無(wú)效[12, 13]。越來(lái)越多的新型藥物正在嘗試用于OI治療，如地舒單抗，特立帕肽，硬化蛋白抗體等[14]。

? ? ? ?身高體重與OI的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]，應(yīng)對(duì)兒童OI患者進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育監(jiān)測(cè)，繪制身高體重生長(zhǎng)曲線。呼吸科醫(yī)生應(yīng)對(duì)OI患者進(jìn)行肺功能監(jiān)測(cè)，尤其是有胸廓脊柱畸形的患者，預(yù)防肺部感染避免患者早期死亡[4, 5]。心臟科醫(yī)生了解OI患者的心臟瓣膜功能，每次就診需聽(tīng)診是否有心臟雜音和心律失常，必要時(shí)行心臟彩超檢查。另外骨盆畸形的患者可能會(huì)出現(xiàn)胃腸道問(wèn)題如便秘[16, 17]，消化科醫(yī)生應(yīng)關(guān)注。

2.2 麻醉

? ? ? OI手術(shù)的麻醉管理，強(qiáng)調(diào)麻醉選擇，氣道管理，體溫管理，術(shù)后疼痛管理。麻醉選擇，兒童患者常選擇全身麻醉。成人患者還可選擇椎管內(nèi)麻醉，神經(jīng)阻滯麻醉，也可選擇復(fù)合麻醉[18, 19]?，F(xiàn)常用的麻醉方法是復(fù)合麻醉，包括全身麻醉復(fù)合硬膜外阻滯，全身麻醉復(fù)合骶管阻滯，全身麻醉復(fù)合神經(jīng)阻滯等，也便術(shù)后鎮(zhèn)痛。氣道管理，由于OI患者常伴有頸椎，顱骨發(fā)育異常，所以術(shù)前氣道評(píng)估非常重要。極少數(shù)患者存在通氣障礙和插管困難的情況，常規(guī)可視喉鏡基本能完成插管操作，必要時(shí)使用纖支鏡插管。體溫管理，OI患者術(shù)中高體溫的情況曾有報(bào)道[20, 21]，最高達(dá)到39.7度，均是術(shù)中使用七氟烷維持。所以術(shù)中應(yīng)避免使用吸入性麻醉藥，采用全靜脈麻醉。術(shù)后疼痛管理，OI患者經(jīng)常會(huì)遭受劇烈術(shù)后疼痛，術(shù)后留置硬膜外或骶管導(dǎo)管，或術(shù)中行神經(jīng)阻滯，同時(shí)配合術(shù)后口服鎮(zhèn)痛藥，能較好解決術(shù)后疼痛的問(wèn)題。

2.3外科

? ? ? 骨科常為OI患者首診科室，首診醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行整體評(píng)估、宣教，組織多學(xué)科會(huì)診。外科治療以骨科治療為主，主要包括長(zhǎng)骨骨折畸形的治療和脊柱側(cè)彎的矯形治療。在治療 OI患者的長(zhǎng)骨骨折時(shí)，應(yīng)評(píng)估四肢的整體力線及其畸形，目前最常用的是改良的Sofield-Millar手術(shù)[22, 23]?；颊叱钦鄄课豢赡芎喜⒂衅渌课坏幕?，畸形應(yīng)盡可能同時(shí)矯正，使患兒同時(shí)康復(fù)，避免多次手術(shù)和長(zhǎng)時(shí)間固定和康復(fù)干擾其日常活動(dòng)。對(duì)于OI 患者，所有長(zhǎng)骨骨折和畸形原則上應(yīng)使用髓內(nèi)釘固定，避免只用鋼板和螺釘固定，因?yàn)楹笳邌为?dú)使用會(huì)導(dǎo)致應(yīng)力骨折。椎弓根螺釘系統(tǒng)適應(yīng)于OI脊柱側(cè)彎患者[24, 25]，必要時(shí)聯(lián)合骨水泥加強(qiáng)技術(shù)[26]。因OI身高增長(zhǎng)常提前結(jié)束[27]且脊柱側(cè)彎進(jìn)展快[28]，推薦早期行融合手術(shù)[29]。

圖2 A示一例男性成骨不全成年患者雙下肢嚴(yán)重畸形伴脊柱側(cè)彎的X光片；B是該名患者接受下肢矯形手術(shù)及脊柱側(cè)彎矯形手術(shù)治療后的的X光片；C是該名患者治療前后的外觀對(duì)比照片。

圖3 A為一男性成骨不全兒童患者左股骨頸骨折X光片；B是該名患者接受股骨頸閉合復(fù)位和內(nèi)固定手術(shù)治療后的的X光片；

? ? ? ?另外，OI患者如果伴隨有神經(jīng)損害的顱底凹陷或脊髓空洞常需聯(lián)合神經(jīng)外科行手術(shù)治療，常用的術(shù)式有枕骨大孔減壓，枕頸融合，齒狀突切除，分流術(shù)[30, 31]。應(yīng)在患者每次就診時(shí)詳細(xì)評(píng)估患者的神經(jīng)功能狀態(tài)并記錄，做到早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。如果患者合并有疝氣[32]，需轉(zhuǎn)診普通外科等。

圖4 A為一男性成骨不全成年患者，脊柱側(cè)彎伴顱底凹陷，進(jìn)行頭顱牽引治療2.5個(gè)月期間脊柱側(cè)彎變化X光片；B是該名患者接受顱骨成形術(shù)、枕頸融合術(shù)和脊柱側(cè)彎矯正手術(shù)后的的X光片；

2.4 康復(fù)團(tuán)隊(duì)

? ? ? OI患者首先要做好行為干預(yù)，避免外傷。但仍需提倡適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，預(yù)防骨關(guān)節(jié)肌肉廢用性萎縮。物理治療在其中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在OI患者中，都有肌肉量減少的情況[33, 34]。因此，患者無(wú)論是成人還是兒童，都需要通過(guò)日?？祻?fù)鍛煉來(lái)維持或增強(qiáng)肌肉力量、心肺耐力和身體協(xié)調(diào)能力，也都將受益于定期的康復(fù)鍛煉；對(duì)于術(shù)后的患者，為減少長(zhǎng)時(shí)間石膏固定導(dǎo)致的廢用性肌肉萎縮[35]，? 其有必要學(xué)會(huì)固定區(qū)域的肌肉等長(zhǎng)收縮鍛煉，更要掌握使用良好的生物力學(xué)方式進(jìn)行轉(zhuǎn)移的能力以避免對(duì)自身造成傷害；拆除石膏后的康復(fù)過(guò)程則著重于患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)度、肌肉力量恢復(fù)、軀干平衡及本體感覺(jué)的改善，姿勢(shì)及錯(cuò)誤步態(tài)的調(diào)整，通過(guò)使用適當(dāng)?shù)男袆?dòng)輔助工具以盡快恢復(fù)其生活的獨(dú)立性。推薦水療用于OI患者康復(fù)。物理治療和支具在預(yù)防OI患者脊柱側(cè)彎進(jìn)展中作用并不明確[12, 36]。其他的康復(fù)治療還包括作業(yè)治療和心理治療。嚴(yán)重的OI患者生活質(zhì)量依賴上肢功能[37]，因而作業(yè)治療也十分重要。不同程度的活動(dòng)受限可引發(fā)焦慮、自卑、抑郁等心理問(wèn)題，心理支持也很重要[38]。

圖5 A為OI患者在步態(tài)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行步態(tài)評(píng)估;? ?B為另一名OI患者在水療池進(jìn)行康復(fù)鍛煉。

2.5 口腔科

? ? ? ?OI患者常見(jiàn)口腔問(wèn)題有牙齒發(fā)育異常，咬合紊亂及頜骨發(fā)育異常等[39-41]，患者和家屬常常只關(guān)注骨骼問(wèn)題，而忽視口腔問(wèn)題，進(jìn)而錯(cuò)過(guò)了口腔治療的最佳時(shí)機(jī)。OI患者口腔問(wèn)題的治療比普通患者難度更大。因此，早期多學(xué)科的聯(lián)合診療對(duì)于提升OI患者成年以后的咀嚼功能有積極的意義。

? ? ? ?口腔科積極參加OI多學(xué)科診療[42]：第一，建立相互轉(zhuǎn)診機(jī)制，利用患者定期來(lái)院復(fù)診的機(jī)會(huì)，對(duì)患者持續(xù)進(jìn)行跟蹤隨訪，密切監(jiān)控口腔疾患的發(fā)展和變化，實(shí)現(xiàn)了病變的及時(shí)治療；第二，嘗試骨科-口腔科聯(lián)合手術(shù)，減少患者的治療創(chuàng)傷，也充分利用了骨科畸形矯治術(shù)中截除的自體骨進(jìn)行頜骨缺損區(qū)域的骨增量，為后期修復(fù)治療創(chuàng)造條件。第三，對(duì)咬合關(guān)系紊亂嚴(yán)重的患者進(jìn)行全口咬合重建，建立新的咬合關(guān)系。第四，聯(lián)合采用活動(dòng)、固定及其種植等多種修復(fù)方式修復(fù)缺失牙[43]，改善患者咀嚼功能。

圖3A示OI患者牙齒發(fā)育不良；B示植骨術(shù)前CBCT表現(xiàn)；CD示植骨術(shù)后CBCT表現(xiàn)。

2.6 耳鼻喉科

? ? ? ?大約50%的OI患者存在聽(tīng)力損失，其中I型發(fā)病率最高，V型最低[44]。早期常見(jiàn)傳導(dǎo)性耳聾，年輕患者和IV型OI多發(fā)，病理變化與聽(tīng)骨異常重塑、鐙上結(jié)構(gòu)或鐙骨足弓骨折、鐙骨底板固定、蝸窗閉鎖等有關(guān)[45-48]。隨著年齡增長(zhǎng)逐漸發(fā)展為混合性或感音神經(jīng)性聾，主要累及老年患者和I型OI，因耳蝸微骨折、耳蝸骨化不全、血管紋及毛細(xì)胞萎縮變性等引起。臨床根據(jù)聽(tīng)力學(xué)檢查（純音聽(tīng)閾測(cè)試、聲導(dǎo)抗檢測(cè)、鐙骨肌反射、DPOAEs）及影像學(xué)檢查（顳骨CT）大致判斷聽(tīng)力損失的程度和病變部位。早期使用雙膦酸鹽類藥物治療可降低聽(tīng)力損失的患病率[45]。傳導(dǎo)性耳聾常選用骨導(dǎo)助聽(tīng)器植入或中耳和鐙骨重建手術(shù)提高聽(tīng)力。感音神經(jīng)性聾輕-中度適用于助聽(tīng)器康復(fù)，重度-極重度的聽(tīng)力損失可選擇人工耳蝸植入術(shù)[49-54]。預(yù)防和降低OI患者的聽(tīng)力損失，早期篩查和長(zhǎng)期隨訪不可缺少。OI兒童聽(tīng)力篩查建議在5歲前進(jìn)行，每年1次，糾正兒童期骨質(zhì)疏松癥可預(yù)防聽(tīng)力損失[45]。

2.7 眼科

? ? ? ?OI患者的眼球中I 型膠原蛋白的異常和減少可導(dǎo)致眼部易罹患多種疾病。部分OI患者的角膜及鞏膜厚度較薄，眼球硬度也較低[55-57]。其中，眼前段的異常包括圓錐角膜、原發(fā)性開(kāi)角型青光眼、角膜混濁以及發(fā)育不全，眼后段疾病包括進(jìn)展性近視、后鞏膜葡萄腫以及視網(wǎng)膜脫離[58-62]。Marier[63]等人收集了丹麥40余年共907例OI患者，發(fā)現(xiàn)OI患者白內(nèi)障、屈光不正、青光眼、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離/破裂、視網(wǎng)膜疾病及視神經(jīng)疾病方面的風(fēng)險(xiǎn)更高，而角膜疾病及外傷性眼損傷的幾率較低。OI患者，特別是兒童患者屈光不正及斜弱視的問(wèn)題，需要進(jìn)行早期干預(yù)，否則將對(duì)視力造成不可逆的影響。主要矯正方法包括佩戴眼鏡、弱視訓(xùn)練和手術(shù)等。青光眼、圓錐角膜以及視網(wǎng)膜疾病的早期診治可有效防止嚴(yán)重的視力喪失。此外，需加強(qiáng)對(duì)OI患者關(guān)于眼外傷易感性的健康宣教，例如可以在體育運(yùn)動(dòng)中佩戴護(hù)目鏡；并指導(dǎo)OI患者發(fā)生眼外傷時(shí)如何尋求眼部護(hù)理。醫(yī)務(wù)人員在給 OI患者做眼部檢查及手術(shù)時(shí)應(yīng)該小心謹(jǐn)慎，操作手法輕柔。

2.8 圍產(chǎn)期管理

? ? ? OI患者和具有遺傳風(fēng)險(xiǎn)（有家族史）的人群，先由遺傳與產(chǎn)前診斷中心進(jìn)行系統(tǒng)的遺傳學(xué)評(píng)估和妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，排除妊娠絕對(duì)禁忌癥和確定致病基因和遺傳方式，必要時(shí)生殖醫(yī)學(xué)中心介入，進(jìn)行輔助生殖技術(shù)治療，實(shí)現(xiàn)OI患者及高危人群產(chǎn)前-妊娠-分娩一條龍服務(wù)。建立真正行之有效的以病人為中心的專病診治平臺(tái)，阻斷OI向下一代的傳遞。目前最為有效的輔助生殖技術(shù)是胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù) （preimplantationgenetictesting，PGT）[64, 65]。?

? ? ? ?無(wú)論產(chǎn)婦是OI患者還是胎兒是OI患者或者兩者同時(shí)存在，都應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科管理，并嚴(yán)格產(chǎn)檢。產(chǎn)婦是OI患者但產(chǎn)道正常，可鼓勵(lì)順產(chǎn)。一項(xiàng)入組540例OI患者的研究顯示[66]，剖宮產(chǎn)與OI嬰兒出生時(shí)骨折發(fā)生率無(wú)相關(guān)性。對(duì)于那些胎兒被診斷為OI的孕婦，可以不必接受剖宮產(chǎn)。有些嚴(yán)重的分型會(huì)在子宮內(nèi)發(fā)生骨折，因此，通過(guò)產(chǎn)前超聲和遺傳檢測(cè)，能夠在出生前診斷這種疾病。

結(jié)語(yǔ)

? ? ? 綜上所述，OI的診治涉及多系統(tǒng)、多學(xué)科，多學(xué)科合作可改善患者的功能狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。

? ? ? ?基金項(xiàng)目：深圳市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科及深圳市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科（香港大學(xué)深圳醫(yī)院配套建設(shè)經(jīng)費(fèi)）資助（No.SZXK077）。

備注：由于篇幅有限，文中涉及參考文獻(xiàn)不在此文列舉，想進(jìn)一步了解，可掃碼查看。