PD-1、PD-L1為代表的腫瘤免疫治療藥物，不僅在腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用越來越廣泛普及，在難治性的乙肝治療領(lǐng)域，也逐步迎來研究突破。同時(shí)，乙肝治療領(lǐng)域，也有諸多潛力產(chǎn)品迎來利好。

——乙肝賽道藥物研發(fā)快訊——

2023年11月13日，在2023年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）年會(huì)上，歌禮藥業(yè)公布了恩沃利單抗用于慢性乙肝功能性治愈的2b期擴(kuò)展隊(duì)列期中結(jié)果。

該研究擴(kuò)展隊(duì)列入組了49例基線HBsAg≤100IU/mL的患者，接受每?jī)芍芤淮纹は伦⑸?.0毫克/公斤ASC22（n=40）或安慰劑（n=9），比例約為4:1，治療24周，所有患者均接受核苷（酸）類似物（NAs）作為背景治療。治療結(jié)束后，再進(jìn)行24周隨訪。接受ASC22治療24周后實(shí)現(xiàn)HBsAg清除的患者預(yù)計(jì)在隨訪階段停止NAs背景治療。主要療效終點(diǎn)為HBsAg下降。期中分析在約50%入組患者完成24周ASC22或安慰劑治療時(shí)進(jìn)行。

結(jié)果顯示，ASC22單藥結(jié)合NAs背景治療顯示出了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HBsAg顯著下降，且24周治療后，21.1%（4/19）的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。ASC22可接受的安全性以及皮下注射的便捷給藥方式，使其有望成為有前景的治療慢性乙肝的免疫療法。

2023年9月6日，騰盛博藥公布了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2期研究治療組別層面揭盲的第 36 周頂線數(shù)據(jù)結(jié)果。該數(shù)據(jù)來自

BRII-179

，一種首創(chuàng)的Pre-S1/Pre-S2/S治療性疫苗與聚乙二醇干擾素?（PEG-IFN?）聯(lián)合治療慢性乙型肝炎（CHB）患者的期中分析。

2期臨床試驗(yàn)由騰盛博藥進(jìn)行： ?· BRII-179 (VBI-2601) / PEG-IFN-α 聯(lián)合療法研究 ?· BRII-179 (VBI-2601) / BRII-835 (VIR-2218) 聯(lián)合療法研究 中期分析顯示其成功

將長(zhǎng)效干擾素的表面抗原清除率提高約一倍，達(dá)到30%。

這是乙肝領(lǐng)域難得一見的突破性提高，如果這個(gè)數(shù)據(jù)后續(xù)得到驗(yàn)證，BRII-179有希望成為近二十年來首個(gè)獲批治療乙肝的新機(jī)制藥物。

騰盛博藥首席醫(yī)學(xué)官David Margolis博士表示："BRII-179能誘導(dǎo)功能性免疫反應(yīng)，對(duì)PEG-IFNα等其他治療方式起到補(bǔ)充作用，這項(xiàng)概念驗(yàn)證性研究的數(shù)據(jù)與我們之前的機(jī)制驗(yàn)證性研究結(jié)果一致，我們對(duì)此感到非常興奮。我們期待通過正在進(jìn)行以及未來的研究，繼續(xù)評(píng)估這一一流的免疫治療候選藥物，努力為全球 2.9 億 慢性HBV 感染者提供最高的HBV功能性治愈率。" 乙肝病毒感染是全球性的健康難題，估計(jì)全球患病率高達(dá)2.57億人，88.7萬/年的死亡零（2018 ＷＨＯ），約25%的慢乙肝患者最終會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的肝硬化和肝癌。 目前，雖然可以通過定期隨訪和長(zhǎng)期服藥，控制住乙肝病毒的復(fù)制，但離乙肝的“功能性治愈”（functional cure）還有很長(zhǎng)的路要走。

值得一提的是，2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)由分別來自美國(guó)、英國(guó)和美國(guó)的科學(xué)家Harvey J. Alter，Michael Houghton和Charles M. Rice共同獲得，獲獎(jiǎng)理由是因發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒。而在我們逐步接近功能性治愈乙肝，離徹底治愈乙肝還遠(yuǎn)嗎？當(dāng)徹底治愈后，諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)會(huì)否花落乙肝領(lǐng)域，令人向往。 那國(guó)外在功能性治愈乙肝領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)度較快的是羅氏。

——羅氏RG6346進(jìn)度——

2019年11月1日，Dicerna Pharmaceuticals公司宣布，與羅氏（Roche）公司達(dá)成研發(fā)合作與許可協(xié)議，共同開發(fā)治療慢性乙肝病毒（HBV）感染的創(chuàng)新療法，即RG6346。在此之前，羅氏自主研發(fā)的乙肝產(chǎn)品RG6004已經(jīng)放棄。重金押注RG6346，足見羅氏對(duì)于功能性治愈乙肝的決心。

RG6346采用的是靶向HBV S基因，合成dsRNAi的治療方式，可抑制乙肝病毒 DNA和ccc DNA（共價(jià)閉合環(huán)狀DNA）中的HBsAg（乙型肝炎表面抗原），同時(shí)，通過overlapping（不知怎么翻譯）mRNA 轉(zhuǎn)錄抑制多個(gè)病毒基因的表達(dá)。

并在2022年1?月?17?日，在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床，進(jìn)行II期研究探索。

2020年11月16日，

2020年第71屆美國(guó)肝病年會(huì)(AASLD2020)?

會(huì)議上披露了治療慢性乙肝病毒（HBV）感染的RNAi療法?

RG634?

的雙盲、安慰劑對(duì)照、臨床1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 結(jié)果表明：每月一次，總計(jì)4次的RG6346治療導(dǎo)致HBV疾病活動(dòng)生物標(biāo)志物的大幅和持久降低。最后一次給藥后乙肝表面抗原（HBsAg）水平持續(xù)降低時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)1年。這表明RG6346可能是一種聯(lián)合治療方法的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，有可能實(shí)現(xiàn)慢性HBV感染患者的功能性治療，令人期待。 下面我們具體來看下文獻(xiàn)報(bào)道。

RG6346第一階段概念驗(yàn)證試驗(yàn)由三組成人參與者組成: A組由30名健康志愿者組成，他們接受單次RG6346劑量，最高為12.0 mg/kg; B組由9名新診斷為慢性HBV且未接受任何NUC抗病毒治療的參與者組成，隨機(jī)分為5:31，分別給予3.0 mg/kg劑量的RG6346或安慰劑; C組由18名診斷為慢性HBV并積極接受NUC治療的參與者組成，隨機(jī)分為2:1 - 4個(gè)月劑量，分別為1.5、3.0或6.0 mg/kg RG6346或安慰劑。

接受RG6346聯(lián)合NUC抗病毒治療的受試者中，11/12（92%）在第112天（最后一次RNAi給藥后1個(gè)月）HBsAg較基線平均降低大于1.0 log10 IU/mL。接受劑量為3 mg/kg的RG6346治療的患者（n=4）平均HBsAg水平比基線降低了1.80 log10，接受劑量為6 mg/kg的RG6346治療的患者（n=2）平均HBsAg水平比基線降低了1.84 log10。 12例受試者中的7例（58%）患者的HBsAg絕對(duì)水平也達(dá)到低于100 IU/mL。該水平與進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。在有資格繼續(xù)接受長(zhǎng)期隨訪的受試者中，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的患者隊(duì)列（用藥劑量1.5 mg/kg；n=3）在第448天（最后一次RNAi給藥后1年）的HBsAg水平相對(duì)基線平均降低1.40 log10 IU/mL；其中1例受試者在第448天HBsAg水平相對(duì)基線降低大于2.0 log10 IU/mL。

RG6346顯著持久降低HBsAg水平：左圖，與基線相比HBsAg降低倍數(shù)；右圖，HBsAg絕對(duì)水平

基于令人振奮的數(shù)據(jù)，羅氏制藥公司早期研發(fā)部門傳染病全球負(fù)責(zé)人約翰?楊(John Young)表示:“RG6346的研究結(jié)果繼續(xù)令我們深受鼓舞?！薄癛G6346治療后HBV表面抗原減少的水平和持續(xù)時(shí)間，以及病毒DNA的減少，表明作為HBV聯(lián)合治療方案的一部分，可能會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的協(xié)同作用。”我們期待RG6346的進(jìn)一步特性，作為計(jì)劃中的二期聯(lián)合治療方法的一部分。” 于我來說，對(duì)于乙肝，因?yàn)橹皬臉I(yè)經(jīng)歷的原因，還是比較關(guān)注的，此次既對(duì)披露的數(shù)據(jù)感到振奮，同時(shí)，對(duì)于羅氏將觸角延伸到乙肝領(lǐng)域感到好奇，作為老牌的腫瘤龍頭企業(yè)，在PD-(L)1領(lǐng)域，同輝瑞一樣，落后太多，所以，羅氏全力押注TIGIT靶點(diǎn)，輝瑞一系列l(wèi)icense in，都是押注下一個(gè)風(fēng)口。而羅氏更是拓寬產(chǎn)品線到慢病領(lǐng)域，有老牌的研發(fā)巨頭加入，乙肝治愈的可能性在變大。