冷凍溶脂早就不是新鮮話題了，通過在體表對局部脂肪堆積組織進行急速降溫，既可以不損傷表面皮膚，還能夠促進脂肪細胞凋亡從而達到減脂的效果，目前已經(jīng)有成熟的設備和儀器開展此類美容項目。

而今天我們要分享的是華東師范大學科研團隊在肥胖與代謝性疾病領域發(fā)表的重要研究，通過局部熱療加速脂肪“燃燒”。愛思唯爾旗下國際頂刊Cell（《細胞》）3月4日在線刊發(fā)這一成果，并選為封面文章。

01?“搖擺不定”的米色脂肪

眾所周知，脂肪組織中脂肪的過度積累是引起肥胖的主要原因，通常也會進一步導致代謝紊亂，肥胖人群更易患代謝性疾病，包括2型糖尿?。═2DM）、肝脂肪變性和心血管疾病。

在我們體內(nèi)脂肪也分不同類型，并不是所有脂肪都是不健康的。包括人類和小鼠在內(nèi)的哺乳動物，有白、棕、米色三種不同功能的脂肪，白色脂肪負責儲存多余的熱能，棕色脂肪是可燃燒脂肪，能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?，?strong>米色脂肪是一類最新發(fā)現(xiàn)的脂肪，其靜息時表現(xiàn)出白色脂肪的特質(zhì)，而在寒冷或β腎上腺素激活等情況下，便具有棕色化潛力，能促進產(chǎn)熱和能量消耗。

成年人的頸部兩側、背部上側、鎖骨附近和脊柱周圍分布有米色脂肪，具有感應寒冷并增強糖吸收和代謝的作用。之前也有一些研究發(fā)現(xiàn)冷刺激或腎上腺素能信號激活是激活米色脂肪的有效方法。

02?“冰與火之歌”：熱療或也能減肥

有趣的是，熱療（hyperthermia therapy, HT）作為代謝性疾病的一種治療方法，已經(jīng)引起了越來越多的關注。HT類別也很廣泛，比如通過桑拿或熱水浴等加熱方法達到短時間內(nèi)的熱療，例如，對T2DM患者進行為期3周的每日熱水浴治療，可以改善代謝參數(shù)，包括降低HbA1c、輕度體重減輕和改善糖尿病神經(jīng)病變癥狀。在各種動物模型中，通過溫水浸泡的HT也能改善代謝。上述研究結果均支持將熱療作為肥胖治療的措施之一，盡管機制上以及證據(jù)上仍存在許多問題等待解決。

近期，熱休克蛋白72（HSP72）的誘導表達被認為是HT對代謝改善作用的潛在機制，但目前對此缺乏詳細的研究，需要尋找局部HT的創(chuàng)新方法，以避免全身HT的副作用，并更好地解釋其機制。

而另一方面，米色脂肪最近被證明能夠通過細胞自主和β-腎上腺素能受體非依賴的方式，感知溫度變化，使其存在作為局部熱療（local hyperthermia therapy，LHT）代謝靶點的可能性。

HSF1是一種轉(zhuǎn)錄因子，這一轉(zhuǎn)錄因子可以通過調(diào)節(jié)HSPs進行蛋白質(zhì)折疊和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，協(xié)調(diào)細胞對各種應激（包括熱應激）的反應，在各種癌癥和長壽中至關重要。最近利用測序分析的研究表明，HSF1可能在癌癥分子伴侶之外調(diào)節(jié)更廣泛的靶基因。

文章研究團隊在多個組織中發(fā)現(xiàn)了HSF1和PGC1a之間存在分子聯(lián)系，而后者是細胞能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)器。這些研究表明，HSF1除了在蛋白質(zhì)復性中的經(jīng)典作用外，還可在熱能代謝方面發(fā)揮重要作用。因此，研究團隊把重心放在了全面研究：

1）LHT在產(chǎn)熱和脂肪代謝中的作用；

2）機制探索，通過激活HSF1明確其背后機制，從而為肥胖和代謝性疾病提供治療策略。

03?動物研究探明短期熱療效果

研究團隊采用將基于聚多巴胺納米顆粒構筑的光熱水凝膠（下簡稱為PDA凝膠），注射到小鼠雙側腹股溝白色脂肪組織（iWATs），通過無創(chuàng)、無害的近紅外激光照射iWATs的一側，加熱10分鐘，實現(xiàn)白色脂肪在溫和溫度下（41±0.5℃）高效的局部熱療，而另一側則作為陰性對照注射凝膠后不進行照射操作。

研究人員進一步通過溫敏熒光染料、紅外熱成像技術，明確脂肪局部熱療對脂肪組織及整體代謝的影響。團隊發(fā)現(xiàn)，小鼠注射凝膠進行紅外光照后一側的iWAT的脂肪熱量產(chǎn)生顯著增強，對雙側分子研究進一步顯示，LHT組棕色基因程序的mRNA水平增加，UCP1蛋白水平增加，而有趣的是，棕色脂肪組織（BAT）對LHT不太敏感，同時在組織中排除巨噬細胞影響后，研究人員也進一步明確了，LHT后，iWAT的上述表現(xiàn)仍然存在，表明LHT誘導的米色脂肪產(chǎn)熱獨立于巨噬細胞。

同時，LHT也沒有導致白色脂肪組織內(nèi)血管生成或交感神經(jīng)元生長基因程序的顯著變化，雖然增加了血流量但研究人員也通過血激素水平、去甲腎上腺素（NE）水平等排除了產(chǎn)熱增加是由于熱應激時交感神經(jīng)激活的可能性。綜上所述，LHT可以通過細胞自主的方式促進米色脂肪細胞的產(chǎn)熱和棕色基因程序活化的過程。

04?人體研究進一步確證

有動物實驗作為基礎，團隊開始研究人類身體內(nèi)LHT對米色脂肪產(chǎn)熱影響的相關性。

設置成人男性和女性志愿者在溫度和濕度受控的環(huán)境中平衡60分鐘，隨后將41℃±0.5℃的熱源局部應用于每個受試者的鎖骨上脂肪庫20分鐘。在試驗過程中，所有志愿者的核心溫度保持不變。在LHT之前，使用FLIR系統(tǒng)對個體的熱特征進行可視化，并在去除熱源、休息一段時間后再次記錄，以避免熱療本身對溫度的影響。之后，重復完全相同的實驗方案，但不在每個志愿者身上使用熱源作為陰性對照組。

與未進行治療的陰性組相比，LHT顯著影響鎖骨上區(qū)域的血清生成水平，因此，LHT也可能通過激活米色脂肪細胞，可以在不升高核心體溫或兒茶酚胺信號的情況下，在人體內(nèi)誘導產(chǎn)熱。值得注意的是，經(jīng)過5周的長期治療后，LHT的效果仍然存在，這表明LHT對人類存在長期有效性。

06?短期有效，長期用效果更佳

上述研究僅考慮到LHT對小鼠和人類米色脂肪產(chǎn)熱的短期急性影響，研究團隊認為有必要研究慢性LHT對代謝性能的長期影響。

排除了PDA凝膠對于小鼠的毒性作用后，他們對雙側iWAT皮下注射PDA或PBS并接受高脂飲食（high fat diet，HFD）的小鼠開始測試LHT后的長期代謝效應。上述小鼠每3天接受一次NIR激光（HFD LHT組）治療，或無NIR照射的假手術治療（隱性組），持續(xù)10周以上。

結果值得注意，團隊發(fā)現(xiàn)HFD LHT組小鼠體重顯著降低，而主要原因是脂肪量減少，同時小鼠的耐寒能力增強和能量消耗增加。與陰性組相比，HFD LHT組也表現(xiàn)出更好的代謝適應性，增強了胰島素敏感性，而兩組之間的血清和iWAT中的NE水平、食物攝入量和運動能力相似。

詳細的組織分析顯示，HFD LHT組小鼠的脂肪儲存部位顯著縮小，肝臟脂肪變性顯著改善，在組織學檢查下，脂肪細胞尺寸持續(xù)縮小，肝臟中的脂質(zhì)積聚減少。同時，通過血清肝和腎功能參數(shù)等指標也證明，慢性LHT不會造成不良影響。

而在治療的第一周，在體重發(fā)生顯著變化之前，團隊觀察到LHT小鼠的iWAT能量消耗增加，棕色基因程序增加，組間食物攝入沒有差異。

從治療的角度考慮，進一步將長期LHT應用于飲食誘導肥胖（DIO）小鼠，以研究其治療肥胖的效果。首先給小鼠喂食HFD以誘導體重增加至40 g以上，然后在雙側iWAT中注射PDA，并每3天用（DIO LHT組）或不使用NIR（DIO陰性組）治療一次。

結果表明，長期治療使DIO-LHT小鼠的LHT代謝效益與HFD-LHT小鼠相似，包括體重減輕、脂肪質(zhì)量減輕、脂肪組織重量減輕、胰島素敏感性改善、肝脂肪變性和血清參數(shù)改善，以及mRNA和蛋白質(zhì)水平上Pgc1a和Ucp1表達增加，與陰性組相比也沒有明顯的副作用。能量消耗增加，代謝也增加，同時組間食物攝入沒有差異，這也與前述HDF LDH實驗組的結果相一致。

總結?

這些體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，LHT可以通過基于水凝膠的光熱療法激活脂肪，在沒有副作用的情況下預防和治療小鼠肥胖，同時LHT以細胞自主的方式促進了米色脂肪細胞的產(chǎn)熱和棕色基因程序。

另外通過分子組化以及基因敲除的研究結果，進一步明確HSF1缺乏可以顯著減弱LHT的代謝益處，HSF1是米色脂肪產(chǎn)熱和代謝變化的必須蛋白，HSF1通過調(diào)節(jié)Hnrnpa2b1（A2b1）轉(zhuǎn)錄，引起關鍵代謝基因mRNA穩(wěn)定增加。

重要的是，對人類相關研究分析以及隨后的功能分析表明，功能變體p.P365T的HSF1增加與人類代謝性能的改善，以及小鼠和細胞中A2b1轉(zhuǎn)錄的增加有關。上述內(nèi)容較為復雜，歡迎讀者進一步去原文結果進行探索，簡而言之，研究除了之前的關鍵突破之外還證明了LHT是通過HSF1-A2B1分子轉(zhuǎn)錄軸誘導米色脂肪激活，這一結果也提供了一種新的潛在減肥策略。

因此，長期局部溫和熱療可在不影響中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，依靠HSF1分子轉(zhuǎn)錄軸來抵抗和治療肥胖，改善胰島素敏感性和肝臟脂質(zhì)沉積，并且不產(chǎn)生明顯的副作用，說明局部熱療是一種安全的減肥方式，但仍然需要進一步的臨床研究來調(diào)查LHT對肥胖或糖尿病患者體重控制和代謝參數(shù)的長期影響。

從此以后，不論是寒，是熱，是冰凍還是升溫，都可能讓我們和不健康的脂肪說拜拜。減肥美體同時，減少肥胖代謝疾病的發(fā)生，真可謂是妙哉！