三陰性乳腺癌（TNBC）和結(jié)腸腺癌（COAD）是典型的“冷”瘤，它們分別過表達(dá)PD-L1和CD47，但在臨床上免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）均未對(duì)他們表現(xiàn)出滿意的治療效果?？茖W(xué)家將對(duì)ICB的免疫治療抗性歸因于“冷”腫瘤免疫環(huán)境（TIM）。為了克服針對(duì)ICB的腫瘤免疫耐受性，山東大學(xué)藥學(xué)院姜新義教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種多功能納米調(diào)節(jié)劑，可針對(duì)性調(diào)節(jié)免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)腫瘤T細(xì)胞的浸潤(rùn)。

1.使用一個(gè)基于2-甲基咪唑鋅的納米籠，將兩種性質(zhì)完全不同的藥物（siRNA和吉西他濱）同時(shí)共遞送至腫瘤部位。通過靜電錨定在納米調(diào)節(jié)劑的礦化殼上，可將ICB抗體被動(dòng)靶向遞送至腫瘤組織，從而避免了單純注射引起的不良反應(yīng)。

2. 在酸性TME中，MnO2與H2O2反應(yīng)后礦化殼被分解，ICB抗體在TME中被精確釋放而不在細(xì)胞內(nèi)釋放，這確保了ICB抗體阻斷了腫瘤細(xì)胞表面的受體。

3. 納米調(diào)節(jié)劑從多個(gè)方面將腫瘤免疫環(huán)境從“冷”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷保海╥）通過沉默IDO代謝途徑抑制Treg細(xì)胞，（ii）吉西他濱介導(dǎo)的MDSCs抑制，（iii）緩解腫瘤巨噬細(xì)胞極化和（iv）GEM誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡增加腫瘤相關(guān)抗原的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)。對(duì)于兩種典型的“冷”腫瘤，三陰性乳腺癌和結(jié)直腸癌，驗(yàn)證了aPD-L1和aCD47的免疫治療效果分別得到了顯著增強(qiáng)。

4. 本方法具有可擴(kuò)展性，可應(yīng)用于對(duì)其他ICB（例如aCTAL-4，aCD24）免疫療法無反應(yīng)的惡性腫瘤。

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