孟魯司特鈉Montelukast啟動后神經(jīng)精神診斷分析
關(guān)鍵點
問題??孟魯司特與不良神經(jīng)精神結(jié)局相關(guān)嗎？
結(jié)果??在這項針對 72 490 名哮喘患者和 82 456 名過敏性鼻炎患者的電子健康記錄隊列研究中，孟魯司特與更高的神經(jīng)精神疾病事件發(fā)生率相關(guān)，包括焦慮和失眠。
意義??這一發(fā)現(xiàn)表明臨床醫(yī)生應(yīng)考慮在孟魯司特治療期間監(jiān)測潛在的心理健康癥狀。
關(guān)鍵詞
孟魯司特鈉，Montelukast，白三烯調(diào)節(jié)劑，leukotriene-modifying agents
概述
重要性??孟魯司特與不良神經(jīng)精神結(jié)局之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)基礎(chǔ)是混雜的和不確定的。在觀察性研究中關(guān)于孟魯司特安全性的證據(jù)基礎(chǔ)中發(fā)現(xiàn)了一些方法學(xué)限制。
目的??研究新的孟魯司特暴露與 1 年事件神經(jīng)精神疾病診斷之間的關(guān)聯(lián)，并提高了基線混雜因素的精確度和控制。
設(shè)計、設(shè)置和參與者??這項傾向得分匹配的隊列研究是使用 TriNetX 分析網(wǎng)絡(luò)患者資料庫中 2015 年至 2019 年的電子健康記錄進行的，該資料庫來自主要在美國的 56 個醫(yī)療機構(gòu)的超過 5100 萬患者。納入的患者為年齡在 15 至 64 歲的患者，這些患者有哮喘或過敏性鼻炎病史，且處于孟魯司特指數(shù)處方或?qū)φ仗幏健Ｔ趯Ω鞣N基線混雜因素（包括合并癥和處方藥）進行傾向評分匹配后，我們納入了 154 946 名患者，其中 77 473 人接觸了孟魯司特。患者隨訪 12 個月。數(shù)據(jù)分析時間為 2021 年 6 月至 2021 年 11 月。
暴露??白三烯受體拮抗劑孟魯司特或?qū)φ账幬锏男屡渌幪幏健?/p>
主要結(jié)果和措施使用??國際疾病統(tǒng)計分類第十修訂版臨床修改(?ICD-10-CM?) 代碼確定的 12 個月時發(fā)生的神經(jīng)精神疾病診斷。
結(jié)果??72 490 名哮喘患者（44 726 [61.7%] 名女性；平均 [SD] 指數(shù)處方年齡，35 [15] 歲）和 82 456 名過敏性鼻炎患者（54 172 [65.7%] 名女性；平均 [SD] SD] 指數(shù)處方年齡，40 [14] 歲）。在暴露于孟魯司特的患者中，與過敏性鼻炎患者相比，哮喘患者發(fā)生任何神經(jīng)精神疾病事件的比值比 [OR] 為 1.11 (95% CI, 1.04-1.19)，過敏性鼻炎患者為 1.07 (95% CI, 1.01-1.14)。未暴露的患者。暴露于孟魯司特的哮喘患者的焦慮癥（OR，1.21；95% CI，1.05-1.20）和暴露于孟魯司特的過敏性鼻炎患者的失眠（OR，1.15；95% CI，1.05-1.27）的OR最高（OR，1.15；95% CI，1.05-1.27） .
結(jié)論和相關(guān)性??本研究發(fā)現(xiàn)，哮喘或過敏性鼻炎患者在開始使用孟魯司特后出現(xiàn)不良神經(jīng)精神疾病的幾率增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮在孟魯司特治療期間監(jiān)測潛在的不良心理健康癥狀，特別是對于有心理健康或睡眠問題病史的個體。
介紹
孟魯司特是最廣泛使用的白三烯調(diào)節(jié)劑 (LTMA)，是一種選擇性白三烯受體拮抗劑，目前用于哮喘的預(yù)防性和慢性治療、過敏性鼻炎癥狀的緩解和運動引起的支氣管收縮的急性預(yù)防。標(biāo)簽外用途包括慢性阻塞性肺病和阻塞性睡眠呼吸暫停。1?,?2人們對重新定位孟魯司特以治療各種其他健康狀況的興趣也越來越大。3?-?6
與 LTMA 相關(guān)的不良神經(jīng)精神結(jié)局的證據(jù)基礎(chǔ)是混合的且不確定的。7然而，2020 年，美國食品和藥物管理局 (FDA) 發(fā)布了關(guān)于與孟魯司特相關(guān)的潛在嚴(yán)重心理健康后果的新警告，以提高對潛在不良反應(yīng)的認(rèn)識，并建議減少孟魯司特在治療過敏性鼻炎中的使用。8最近在歐洲發(fā)布了關(guān)于孟魯司特的藥物安全更新。9一方面，對照臨床試驗主要報告了輕微和罕見的不良反應(yīng)。10這初步得出結(jié)論，孟魯司特是一種安全且耐受性良好的藥物。11?-?15然而，對比證據(jù)來自上市后的安全信號，其中包括一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病，例如攻擊性、焦慮、抑郁、各種與睡眠相關(guān)的問題，以及自殺意念、自殘和自殺。7?,?16?-?22一些案例研究報告了正向的孟魯司特去激發(fā)-再激發(fā)關(guān)聯(lián)，也就是說，不良癥狀在停止治療后消失，并在重新開始治療后恢復(fù)。7?,?23來自觀察性研究的證據(jù)通常在方法上更適合研究不良結(jié)果，但這些證據(jù)也參差不齊且沒有定論。7在觀察性研究中關(guān)于孟魯司特安全性的證據(jù)基礎(chǔ)中發(fā)現(xiàn)了一些方法學(xué)限制，包括適應(yīng)癥、哮喘合并癥和同時使用其他藥物的潛在混淆。7?,?24此外，由于大部分證據(jù)是基于兒童和青少年人群，因此對成人潛在不良后果知之甚少。
為了解決當(dāng)前基于與孟魯司特相關(guān)的潛在不良后果的證據(jù)的一些缺點，我們對新的孟魯司特治療發(fā)作的患者進行了一項傾向評分匹配的 1 年隨訪研究，該研究對神經(jīng)精神疾病的新診斷進行了研究。我們使用了超過 5100 萬患者的患者資料庫。在目前可用的 LTMA 中，我們專注于孟魯司特，因為在我們的數(shù)據(jù)中，有 99% 的 LTMA 處方患者是孟魯司特。此外，由于 FDA 最近建議減少使用孟魯司特治療過敏性鼻炎，我們分別檢查了哮喘和過敏性鼻炎患者的神經(jīng)精神結(jié)局。
方法
由于這項隊列研究使用了去識別化的患者記錄，并且不涉及個人可識別數(shù)據(jù)的收集、使用或傳輸，因此本研究免于獲得機構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)和基于健康保險流通和責(zé)任法案的知情同意（eMethods in the?Supplement）。本研究遵循加強流行病學(xué)觀察性研究報告 (?STROBE?) 報告指南。
我們使用 TriNetX 專有的患者存儲庫和分析平臺 (TriNetX) 來識別 2015 年至 2019 年間符合條件的患者。TriNetX 分析網(wǎng)絡(luò)平臺提供對來自電子醫(yī)療記錄 (EHR) 的假名化匯總信息的訪問，包括關(guān)于對來自 56 個醫(yī)療機構(gòu)的超過 5100 萬名 15 至 64 歲的患者進行診斷和配藥，主要在美國（其中 91% 的患者在美國，9% 在歐洲、拉丁美洲或亞太地區(qū)） ）。有關(guān)數(shù)據(jù)和方法的更多詳細(xì)信息，請參閱增補中的 eMethods 。
使用 TriNetX 分析網(wǎng)絡(luò)，我們確定了相對大量的患者，這些患者至少有 1 份孟魯司特處方（450 078 人）。如果患者在指數(shù)處方時年齡在 15 至 64 歲，則符合條件；已診斷出哮喘或過敏性鼻炎；沒有診斷出其他慢性阻塞性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停或腫瘤；并且在指數(shù)處方后的 12 個月內(nèi)還活著。我們排除了在研究期間被確定為懷孕的患者。在對選定的神經(jīng)精神病學(xué)診斷開出索引處方后，對患者進行了 12 個月的隨訪。
隊列定義
我們定義了 2 個獨立的研究人群：哮喘患者和過敏性鼻炎患者。從過敏性鼻炎組中，我們排除了有診斷哮喘病史或在隨訪期間接受哮喘診斷的患者，以研究獨立于診斷哮喘的關(guān)聯(lián)。因為過敏性鼻炎是哮喘的常見合并癥，我們沒有將診斷為過敏性鼻炎的患者排除在哮喘組之外。
對照組患者在開出處方前 6 個月或隨訪期間未開具孟魯司特處方。我們在匹配前確定了 475 869 名符合資格標(biāo)準(zhǔn)的患者，其中 276 413 人被納入哮喘人群，199 456 人被納入過敏性鼻炎人群（分別為補充資料中的圖 1 和圖 2 ）。
哮喘組
為了僅包括接受哮喘治療的個體，我們納入了在給定的研究進入年份期間與哮喘相關(guān)的醫(yī)療保健聯(lián)系人的哮喘患者。每個研究年，我們使用數(shù)據(jù)中的第一個分配的孟魯司特處方作為暴露于孟魯司特的哮喘患者的指標(biāo)處方，而對于哮喘對照組，我們使用吸入性皮質(zhì)類固醇或吸入性支氣管擴張劑的第一個分配處方，以先到者為準(zhǔn)，作為指標(biāo)處方。為了部分控制由不穩(wěn)定或控制不佳的哮喘引起的混雜因素，我們排除了在研究開始年或隨訪期間開具口服糖皮質(zhì)激素處方的哮喘患者。
過敏性鼻炎組
為了僅包括接受過過敏性鼻炎治療的個體，我們納入了在給定期間與過敏性鼻炎（診斷為花粉引起的過敏性鼻炎、其他季節(jié)性過敏性鼻炎、其他過敏性鼻炎或未指明的過敏性鼻炎）相關(guān)的醫(yī)療保健聯(lián)系人的患者。學(xué)習(xí)年。每個研究年，我們使用數(shù)據(jù)中第一個分發(fā)的孟魯司特處方作為暴露于孟魯司特患者的指標(biāo)處方，而對于對照組，我們使用數(shù)據(jù)中最常用的 3 種非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥（西替利嗪、非索非那定或氯雷他定）作為指數(shù)處方。為了部分控制由肺功能下降引起的混雜因素，我們排除了診斷為呼吸困難的過敏性鼻炎患者。
傾向得分匹配
對于傾向得分匹配，我們使用了 TriNetX 內(nèi)置算法，該算法基于 1:1 最近鄰匹配，卡尺為 0.1 SD。為了匹配，我們包括了關(guān)于人口統(tǒng)計學(xué)特征、神經(jīng)精神診斷史、身體合并癥和處方藥的各種協(xié)變量，這些協(xié)變量在指數(shù)處方之前的任何時間都被記錄下來。請參閱補充中的eMethods對于協(xié)變量的完整列表。同一組協(xié)變量用于匹配哮喘和過敏性鼻炎患者中使用孟魯司特和未使用孟魯司特的組；然而，對于哮喘患者，哮喘診斷的類型（即輕度間歇性哮喘、輕度持續(xù)性哮喘、中度持續(xù)性哮喘、重度持續(xù)性哮喘或其他或未指明的哮喘）也包括在內(nèi)。哮喘類型不包括在過敏性鼻炎患者中作為協(xié)變量，因為哮喘患者被排除在該人群之外。用于識別這些病癥和配發(fā)處方藥的醫(yī)療代碼顯示在附錄的 eTable 1中.?傾向評分匹配后，我們納入了 154 946 名患者（72 490 名被診斷患有哮喘和 82 456 名被診斷患有過敏性鼻炎的患者），其中 77 473 人暴露于孟魯司特。對所有包含的協(xié)變量的隊列進行了平衡；也就是說，在傾向得分匹配后，所有標(biāo)準(zhǔn)差均小于 0.1（附錄中的 eTables 2 和 3?）。
結(jié)果測量
主要結(jié)果測量是國際疾病統(tǒng)計分類第十修訂版臨床修改(?ICD-10-CM?)確定的 12 個月的神經(jīng)精神疾病診斷) 代碼，包括精神障礙；情緒障礙;?焦慮、分離、壓力相關(guān)、軀體形式和其他非精神病性精神障礙；成人人格和行為障礙；睡眠障礙;?和非致命的自我傷害，其中還包括未確定意圖的事件。在這些更廣泛的診斷組中，我們還研究了更具體的事件診斷，包括躁狂發(fā)作或雙相情感障礙；重度抑郁癥，單次發(fā)作；恐懼癥;?廣泛性焦慮；其他焦慮癥；強迫癥和行為（OCD）；失眠和睡眠不足；嗜睡癥;?晝夜節(jié)律紊亂;?異態(tài)睡眠，包括夢游、睡驚和夢魘癥；與睡眠有關(guān)的運動障礙和不寧腿綜合征；和其他或未指明的睡眠障礙。
次要結(jié)果用于對主要結(jié)果進行三角測量；也就是說，它們被用作診斷接受治療的臨床相關(guān)神經(jīng)精神病學(xué)結(jié)果的代理。這些次要結(jié)果是 12 個月的精神藥物處方，包括鎮(zhèn)靜劑和催眠藥、抗抑郁藥、抗精神病藥和美國常用的治療睡眠問題的藥物，如失眠癥（多塞平、艾司唑侖、右佐匹克隆、氟拉西泮、褪黑激素、suvorexant 、替馬西泮、曲唑酮、三唑侖、雷美替昂、扎來普隆和唑吡坦）。用于識別這些結(jié)果的 RxNorm 代碼顯示在附錄的 eTable 1中。此外，將 12 個月的急診就診和住院就診作為一般健康狀況的替代結(jié)果。
統(tǒng)計分析
對于 12 個月的事件結(jié)果，我們分別計算了 5 個基線年（2015-2019 年）中每 1000 人的發(fā)病率和 95% CI 的優(yōu)勢比 (OR)。我們使用具有隨機效應(yīng)的 Mantel-Haenszel 方法來獲得 5 年研究期間的加權(quán)合并 OR。ReviewManager 軟件版本 5.4 (Cochrane) 用于估計合并 OR。統(tǒng)計顯著性定義為 95% CI 不超過 1。數(shù)據(jù)分析時間為 2021 年 6 月至 2021 年 11 月。
結(jié)果
有 72 490 名哮喘患者（44 726 [61.7%] 名女性；平均 [SD] 指數(shù)處方年齡，35 [15] 歲）和 82 456 名過敏性鼻炎患者（54 172 [65.7%] 名女性；平均 [SD] ] 指數(shù)處方年齡，40 [14] 歲）。與未使用孟魯司特的哮喘患者相比，使用孟魯司特的哮喘患者在初始使用孟魯司特的 1 年內(nèi)被診斷為任何突發(fā)性睡眠障礙的幾率更高（OR，1.13；95% CI，1.02-1.25）（表 1 ））。過敏性鼻炎患者也存在相關(guān)性。與未暴露的過敏性鼻炎組患者相比，暴露于孟魯司特的過敏性鼻炎組患者在初始處方孟魯司特的一年內(nèi)被診斷為任何突發(fā)性睡眠障礙的幾率更高（OR，1.10；95% CI，1.01-1.20）。在哮喘和過敏性鼻炎組中，與未使用孟魯司特相比，在初始使用孟魯司特處方后 12 個月內(nèi)，使用孟魯司特與高出 13% 至 15% 的失眠事件診斷幾率相關(guān)（哮喘：OR，1.13；95% CI，1.01 -1.27；過敏性鼻炎：OR，1.15；95% CI，1.05-1.27）（表 1）。
與未使用孟魯司特的哮喘患者相比，使用孟魯司特的哮喘組患者在初始服用孟魯司特的一年內(nèi)被診斷為任何突發(fā)性焦慮相關(guān)疾病的幾率更高（OR，1.21；95% CI，1.05-1.20）（表 2 ））。過敏性鼻炎患者的心理健康結(jié)果也存在關(guān)聯(lián)。與未暴露孟魯司特的患者相比，暴露于孟魯司特的過敏性鼻炎組患者在初始處方孟魯司特的一年內(nèi)被診斷出患有任何與焦慮相關(guān)的疾病的幾率更高（OR，1.12；95% CI，1.05-1.19）。初次接觸孟魯司特后 12 個月內(nèi)經(jīng)常診斷出突發(fā)性重度抑郁癥（單次發(fā)作）（例如，暴露于暴露的哮喘患者中每 1000 人中有 32 次診斷），但在暴露于孟魯司特和未暴露于孟魯司特的組之間沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異.?對于非致命性自傷，暴露于孟魯司特和未暴露于孟魯司特的患者之間的發(fā)病率差異為每 1000 人中有 3 次診斷，但 OR 在統(tǒng)計學(xué)上不顯著（1.06；95% CI，0.72-1.55）。暴露與未暴露的變應(yīng)性鼻炎患者的非致命性自傷發(fā)生率沒有差異。在患有哮喘和過敏性鼻炎的患者中，與未接觸孟魯司特的患者相比，接觸孟魯司特的患者在隨訪期間接受抗抑郁藥意外處方的幾率高出約 16% 至 17%（哮喘：1.16；95% CI，1.07-1.26 ; 過敏性鼻炎：OR, 1.17; 95% CI, 1.05-1.30) (表 3）?？傮w而言，與哮喘患者（OR，1.11；95% CI，1.04-1.19）和過敏性鼻炎患者（OR，1.07；95% CI，1.01- 1.14）（表 4）。
與匹配后的模型相比，匹配前的主要結(jié)果模型顯示出不同的幾率變化甚至相反的關(guān)聯(lián)（補充中的 eTables 4 和 5 ）。例如，與過敏性鼻炎患者相比，哮喘患者的任何突發(fā)焦慮相關(guān)疾病的 OR 為 0.98（95% CI，0.93-1.02），過敏性鼻炎患者的 OR 為 1.07（95% CI，1.00-1.15）。誰沒有暴露。這表明包含的協(xié)變量存在很大的混淆，特別是對于心理健康結(jié)果。在匹配之前，與未暴露的患者相比，暴露于孟魯司特的患者發(fā)生精神病、情緒障礙和成人人格障礙的幾率在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低。
討論
在這項針對 77 473 名暴露于孟魯司特的成年患者的隊列研究中，我們分別在診斷為哮喘的個體和診斷為過敏性鼻炎的個體中調(diào)查了新的孟魯司特治療事件與隨后一年中新發(fā)的神經(jīng)精神疾病診斷之間的關(guān)聯(lián)。傾向得分匹配后，與未使用孟魯司特的患者相比，使用孟魯司特的患者發(fā)生廣泛性焦慮癥、失眠和抗抑郁藥處方的次數(shù)顯著增加。在診斷為哮喘的患者和未診斷為哮喘的過敏性鼻炎患者中觀察到相關(guān)性。全面的，與未使用孟魯司特的患者相比，初始孟魯司特處方后一年內(nèi)出現(xiàn)任何神經(jīng)精神疾病事件的幾率更高。在通過傾向評分匹配控制了各種潛在的基線混雜因素后，沒有觀察到其他主要神經(jīng)精神結(jié)局（如精神病、情緒障礙、強迫癥或非致命性自殘）的統(tǒng)計學(xué)顯著關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)表明，未來的研究應(yīng)旨在確定與孟魯司特治療期間神經(jīng)精神結(jié)局相關(guān)的潛在誘發(fā)因素或觸發(fā)因素。例如精神病、情緒障礙、強迫癥或非致命性自殘。這些發(fā)現(xiàn)表明，未來的研究應(yīng)旨在確定與孟魯司特治療期間神經(jīng)精神結(jié)局相關(guān)的潛在誘發(fā)因素或觸發(fā)因素。例如精神病、情緒障礙、強迫癥或非致命性自殘。這些發(fā)現(xiàn)表明，未來的研究應(yīng)旨在確定與孟魯司特治療期間神經(jīng)精神結(jié)局相關(guān)的潛在誘發(fā)因素或觸發(fā)因素。
雖然一項薈萃分析10在 46 項隨機對照試驗中，未發(fā)現(xiàn)暴露于孟魯司特與神經(jīng)精神結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)（OR，1.14；95% CI，0.94-1.39），其亞組分析發(fā)現(xiàn)，暴露于孟魯司特的哮喘患者有過多的神經(jīng)精神結(jié)局，暴露于孟魯司特的季節(jié)性過敏性鼻炎患者也是如此，但這沒有統(tǒng)計學(xué)意義。沒有報告睡眠障礙的 OR，但根據(jù)作者提供的數(shù)據(jù)計算，這可能具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR，1.39；95% CI，1.02-1.90）。我們的研究結(jié)果與這些關(guān)于各種神經(jīng)精神病學(xué)結(jié)果的相對貢獻(xiàn)的結(jié)果一致，但相比之下，我們的 OR 在哮喘患者和過敏性鼻炎患者中具有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然與觀察性研究相比，隨機對照試驗不太容易出現(xiàn)各種偏倚來源，包括適應(yīng)癥混雜，但我們的傾向評分匹配觀察性研究受益于大量患者，以及對這些罕見結(jié)果的相關(guān)估計精度。我們還發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和過敏性鼻炎患者中，孟魯司特暴露與抗抑郁藥事故處方之間存在關(guān)聯(lián)。因為我們沒有關(guān)于開具抗抑郁藥的診斷信息，我們無法確定抗抑郁藥是否用于原發(fā)性失眠、焦慮或抑郁。其他觀察性研究報告了孟魯司特和抗抑郁藥處方之間的關(guān)聯(lián)。包括適應(yīng)癥混雜在內(nèi)，我們的傾向評分匹配觀察研究受益于大量患者，以及對這些罕見結(jié)果的相關(guān)估計精度。我們還發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和過敏性鼻炎患者中，孟魯司特暴露與抗抑郁藥事故處方之間存在關(guān)聯(lián)。因為我們沒有關(guān)于開具抗抑郁藥的診斷信息，我們無法確定抗抑郁藥是否用于原發(fā)性失眠、焦慮或抑郁。其他觀察性研究報告了孟魯司特和抗抑郁藥處方之間的關(guān)聯(lián)。包括適應(yīng)癥混雜在內(nèi)，我們的傾向評分匹配觀察研究受益于大量患者，以及對這些罕見結(jié)果的相關(guān)估計精度。我們還發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和過敏性鼻炎患者中，孟魯司特暴露與抗抑郁藥事故處方之間存在關(guān)聯(lián)。因為我們沒有關(guān)于開具抗抑郁藥的診斷信息，我們無法確定抗抑郁藥是否用于原發(fā)性失眠、焦慮或抑郁。其他觀察性研究報告了孟魯司特和抗抑郁藥處方之間的關(guān)聯(lián)。與這些罕見結(jié)果的相關(guān)估計精度。我們還發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和過敏性鼻炎患者中，孟魯司特暴露與抗抑郁藥事故處方之間存在關(guān)聯(lián)。因為我們沒有關(guān)于開具抗抑郁藥的診斷信息，我們無法確定抗抑郁藥是否用于原發(fā)性失眠、焦慮或抑郁。其他觀察性研究報告了孟魯司特和抗抑郁藥處方之間的關(guān)聯(lián)。與這些罕見結(jié)果的相關(guān)估計精度。我們還發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和過敏性鼻炎患者中，孟魯司特暴露與抗抑郁藥事故處方之間存在關(guān)聯(lián)。因為我們沒有關(guān)于開具抗抑郁藥的診斷信息，我們無法確定抗抑郁藥是否用于原發(fā)性失眠、焦慮或抑郁。其他觀察性研究報告了孟魯司特和抗抑郁藥處方之間的關(guān)聯(lián)。我們無法確定是否為原發(fā)性失眠、焦慮或抑郁開具了抗抑郁藥。其他觀察性研究報告了孟魯司特和抗抑郁藥處方之間的關(guān)聯(lián)。我們無法確定是否為原發(fā)性失眠、焦慮或抑郁開具了抗抑郁藥。其他觀察性研究報告了孟魯司特和抗抑郁藥處方之間的關(guān)聯(lián)。25?,?26
然而，對觀察到的孟魯司特暴露與焦慮和抑郁相關(guān)癥狀之間的人群水平關(guān)聯(lián)的解釋因幾個因素而變得復(fù)雜。首先，我們不能在觀察性研究中就因果關(guān)系得出結(jié)論；此外，孟魯司特相關(guān)的神經(jīng)精神結(jié)局沒有潛在的生物學(xué)機制。27其次，缺乏其他高質(zhì)量的觀察性研究，這些研究具有足夠大的樣本量、適當(dāng)?shù)幕祀s控制或?qū)撛诓涣冀Y(jié)果的詳細(xì)測量。在 2018 年對 33 項研究的敘述性回顧中，6 項觀察性研究中有7項 2 發(fā)現(xiàn)孟魯司特與神經(jīng)精神病學(xué)結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)。一項 2021 年的觀察性研究24分析了超過 457 000 名哮喘患者的美國數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在傾向評分匹配后，孟魯司特暴露與門診抑郁癥風(fēng)險降低相關(guān)。我們同樣觀察到暴露于孟魯司特的哮喘患者與重度抑郁癥的關(guān)聯(lián)，但這種關(guān)聯(lián)僅在傾向評分匹配之前觀察到，而不是在匹配各種潛在的基線混雜因素之后觀察到。我們觀察到類似的跡象，表明在比較匹配前后的結(jié)果時會混淆其他各種神經(jīng)精神結(jié)果。
優(yōu)勢和局限
我們數(shù)據(jù)的一個主要優(yōu)勢是最初使用孟魯司特的患者數(shù)量相對較多。這使我們能夠研究孟魯司特與各種神經(jīng)精神結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，提高了基線混雜因素的精確度和控制，分別為哮喘患者和過敏性鼻炎患者建立關(guān)聯(lián)，并檢查各種不同神經(jīng)精神結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)（即，對結(jié)果進行三角測量）。
這項研究也有一些局限性。因為我們使用了回顧性 EHR 數(shù)據(jù)，所以我們無法控制治療分配。因此，我們的結(jié)果代表了在診所做出的治療決定。我們沒有關(guān)于孟魯司特治療持續(xù)時間或依從性的信息，這可能混淆了觀察到的關(guān)聯(lián)。在臨床環(huán)境中的患者中，尋求神經(jīng)精神癥狀的治療可能會出現(xiàn)相當(dāng)大的延遲，特別是如果癥狀最初是輕微的，這可能會掩蓋事件的正確順序。我們的目標(biāo)是通過在指數(shù)處方后使用 14 天的清除期來測量事件結(jié)果來部分控制這一點，以減少指數(shù)處方時已經(jīng)存在的條件的潛在偏差。這可能低估了關(guān)聯(lián)。納入既往使用過孟魯司特的患者（即，潛在的孟魯司特暴露早于處方處方前的前 6 個月）也可能低估了觀察到的相關(guān)性，因為過去的使用可能與更好的孟魯司特耐受性相關(guān)，因此降低了后續(xù)期間不良反應(yīng)的可能性。向上。我們專注于使用孟魯司特的新治療事件，以減少在指數(shù)處方之前暴露于 LTMA 的偏差。持續(xù)長期使用孟魯司特的患者的結(jié)果可能不同。因為我們使用 EHR 數(shù)據(jù)來確定神經(jīng)精神疾病的結(jié)果，所以我們只確定了接受這些疾病治療的患者。這可能進一步低估了經(jīng)歷這些結(jié)果的患者數(shù)量，因為可能尚未確定癥狀較輕的患者。這表明未來的觀察性研究應(yīng)該調(diào)查較輕癥狀的發(fā)生率，特別是睡眠問題。通過根據(jù)孟魯司特適應(yīng)癥分別匹配各種合并癥和其他處方藥，我們旨在控制因適應(yīng)癥和基線健康狀況的潛在差異而造成的混淆。然而，對于未由 EHR 數(shù)據(jù)捕獲的未測量風(fēng)險因素的模型中可能仍存在一些因適應(yīng)癥而導(dǎo)致的殘余混雜因素，例如疾病進展和癥狀嚴(yán)重程度差異造成的混雜因素。我們的目的是通過指示和基線健康狀況的潛在差異來控制混淆。然而，對于未由 EHR 數(shù)據(jù)捕獲的未測量風(fēng)險因素的模型中可能仍存在一些因適應(yīng)癥而導(dǎo)致的殘余混雜因素，例如疾病進展和癥狀嚴(yán)重程度差異造成的混雜因素。我們的目的是通過指示和基線健康狀況的潛在差異來控制混淆。然而，對于未由 EHR 數(shù)據(jù)捕獲的未測量風(fēng)險因素的模型中可能仍存在一些因適應(yīng)癥而導(dǎo)致的殘余混雜因素，例如疾病進展和癥狀嚴(yán)重程度差異造成的混雜因素。28?EHR 數(shù)據(jù)不包括所有潛在混雜因素的信息，例如失業(yè)或獨居，這是使用 EHR 數(shù)據(jù)的所有研究的限制。如果患者在指數(shù)處方之前或之后接受了未參與 TriNetX 的醫(yī)療保健組織的治療，這可能會由于暴露狀態(tài)的錯誤分類或結(jié)果隨訪失敗而引入偏差。我們沒有關(guān)于死亡率的信息，除了住院病人死亡。這表明需要進行類似改進設(shè)計的進一步研究來調(diào)查孟魯司特與特定原因死亡率之間的關(guān)聯(lián)。
結(jié)論
我們觀察到，與未暴露于 LTMA 的傾向評分匹配的患者相比，哮喘或過敏性鼻炎患者在最初開出處方后的隨后一年內(nèi)，新的孟魯司特暴露與新發(fā)的神經(jīng)精神疾病診斷之間存在人群水平的關(guān)聯(lián)。這種關(guān)聯(lián)的主要原因是暴露于孟魯司特的患者焦慮和失眠的發(fā)生率過高。在使用孟魯司特的患者中，具有統(tǒng)計學(xué)意義的意外神經(jīng)精神結(jié)局的絕對值很小。然而，由于每年在美國為數(shù)百萬患者開出孟魯司特處方，因此在人群水平上可能存在少量的超額風(fēng)險。未來具有代表性樣本的研究應(yīng)量化潛在的孟魯司特相關(guān)神經(jīng)精神結(jié)果的總?cè)丝谪?fù)擔(dān)。我們的研究結(jié)果表明，開具孟魯司特和其他 LTMA 的臨床醫(yī)生應(yīng)在開始治療前與患者討論潛在的神經(jīng)精神不良反應(yīng)，并考慮在治療期間監(jiān)測神經(jīng)精神癥狀的跡象，無論治療適應(yīng)癥如何。這對于有心理健康或睡眠問題的人來說可能特別重要。
與白三烯修飾劑相關(guān)的神經(jīng)精神事件：系統(tǒng)評價
介紹
包括孟魯司特、扎魯司特和齊留通在內(nèi)的白三烯調(diào)節(jié)劑 (LTMA) 已獲美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于治療哮喘和過敏性鼻炎。已經(jīng)報道了各種神經(jīng)精神事件（NEs）；然而，這種關(guān)聯(lián)的證據(jù)是相互矛盾的。本系統(tǒng)評價通過評估相關(guān)已發(fā)表文獻(xiàn)來調(diào)查 NE 和 LTMA 之間的關(guān)聯(lián)。
方法
使用關(guān)鍵字搜索 PubMed、EMBASE、MEDLINE 和 Cochrane Library。旨在調(diào)查該關(guān)聯(lián)的研究有資格被納入，不受任何研究設(shè)計或語言的限制。主要結(jié)果被定義為自殺狀況，而次要結(jié)果包括所有其他 NE。
結(jié)果
納入了 33 項研究進行敘述性審查。四項觀察性研究未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)，而使用不同全球數(shù)據(jù)庫的十項藥物警戒研究檢測到了這些信號。值得注意的是，一些研究表明，由于意識的提高，2008 年 FDA 發(fā)布的警告可能影響了 NEs 的報告率。（統(tǒng)計學(xué)水很深，針對部分藥品，醫(yī)生也是被醫(yī)藥公司忽悠的對象）
限制
由于缺乏隨機對照試驗和調(diào)查該關(guān)聯(lián)的觀察性研究，NEs 的風(fēng)險沒有被量化。
結(jié)論
已經(jīng)進行了許多藥物警戒研究以確定 NE 和 LTMA 之間的關(guān)聯(lián)，但觀察性研究的證據(jù)有限。應(yīng)進行高質(zhì)量的流行病學(xué)研究，以評估相關(guān)性并量化風(fēng)險，不僅在兒童中，而且在成人中。
翻譯：https://link.springer.com/article/10.1007/s40264-017-0607-1
重要警告：
在您服用這種藥物或治療停止后，孟魯司特可能會導(dǎo)致嚴(yán)重或危及生命的心理健康變化。如果您患有或曾經(jīng)患有任何類型的精神疾病，請告訴您的醫(yī)生。但是，您應(yīng)該知道，即使您過去從未有過任何心理健康問題，也有可能在心理健康和行為方面發(fā)生這些變化。如果您出現(xiàn)以下任何癥狀，您應(yīng)該立即致電您的醫(yī)生并停止服用孟魯司特：情緒激動、攻擊性行為、焦慮、易怒、注意力不集中、記憶力減退或健忘、精神錯亂、不尋常的夢、幻覺（看到事物或聽到聲音）不存在的），重復(fù)你無法控制的想法，抑郁，難以入睡或保持睡眠，煩躁，夢游，自殺念頭或行動（想傷害或自殺或計劃或試圖這樣做），或顫抖（身體的一部分無法控制的顫抖）。確保您的家人或護理人員知道哪些癥狀可能很嚴(yán)重，這樣如果您無法自行尋求治療，他們可以打電話給醫(yī)生。
翻譯：https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a600014.html
回顧已知的神經(jīng)精神反應(yīng)風(fēng)險
一段時間以來，人們就知道孟魯司特治療可能會發(fā)生神經(jīng)精神反應(yīng)，這些反應(yīng)在產(chǎn)品信息中列為可能的副作用。歐盟最近的一項審查證實了已知的神經(jīng)精神反應(yīng)風(fēng)險，并發(fā)現(xiàn)風(fēng)險程度沒有改變。然而，審查發(fā)現(xiàn)了一些病例，其中神經(jīng)精神反應(yīng)延遲被認(rèn)為是可能的藥物不良反應(yīng)。
因此，我們提醒醫(yī)療保健專業(yè)人員注意使用孟魯司特可能存在的風(fēng)險，如果發(fā)生這些風(fēng)險，需要考慮繼續(xù)治療的益處和風(fēng)險。
報告的神經(jīng)精神反應(yīng)
已經(jīng)報道了一系列與孟魯司特有關(guān)的神經(jīng)精神反應(yīng)。其中包括：睡眠障礙、抑郁和激動（可能影響多達(dá) 100 名服用孟魯司特的人）；注意力或記憶障礙（高達(dá)千分之一）；很少有幻覺和自殺行為（每 10,000 人中有 1 人）。詳情請參閱和。
在英國，2014 年至 2018 年間，MHRA 收到了 219 份疑似對黃卡計劃產(chǎn)生的神經(jīng)精神不良反應(yīng)的報告，在此期間大約有 1400 萬張孟魯司特處方。自孟魯司特首次在英國上市以來，我們已收到 639 份疑似神經(jīng)精神不良反應(yīng)的報告。
在英國，最常報告的與孟魯司特相關(guān)的疑似神經(jīng)精神反應(yīng)是噩夢/夜驚、抑郁、失眠、攻擊性、焦慮和異常行為或行為改變。所有年齡組均報告了這些事件。然而，在兒科人群中更常報告噩夢/夜驚、攻擊性和行為改變。
為患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員更新了孟魯司特產(chǎn)品信息
更多信息以更好地描述神經(jīng)精神事件的風(fēng)險也已添加到和中。
歐盟審查還評估了非常罕見的言語障礙（口吃）病例報告，被描述為“口吃”。大多數(shù)病例報告發(fā)生在 5 歲以下的兒童中，發(fā)生在開始使用孟魯司特后不久（中位發(fā)病時間為 8 天），有時與其他疑似神經(jīng)精神事件同時發(fā)生。在提供信息的情況下，在大多數(shù)情況下，事件在停止治療時得到解決。
此外，歐盟審查支持在產(chǎn)品信息中包含非常罕見的強迫癥狀報告。據(jù)報道，強迫癥狀病例通常發(fā)生在較長治療期后（中位發(fā)病時間為 61 天），有時與其他神經(jīng)精神事件同時發(fā)生。在提供信息的情況下，在大多數(shù)情況下，事件在停止治療時得到解決。
產(chǎn)品信息也在更新，包括口吃和強迫癥狀，因為孟魯司特非常罕見（據(jù)認(rèn)為影響不到萬分之一）潛在的神經(jīng)精神不良事件。
翻譯：https://www.gov.uk/drug-safety-update/montelukast-singulair-reminder-of-the-risk-of-neuropsychiatric-reactions
科學(xué)結(jié)論
考慮到PRAC關(guān)于孟魯司特PSUR的評估報告
結(jié)論如下：
根據(jù)收集的累積數(shù)據(jù)，神經(jīng)精神不良反應(yīng)的問題值得特別關(guān)注。
據(jù)報道，在一些病例中，各種神經(jīng)精神事件已造成重大障礙和損害
在癥狀被確認(rèn)為可能的不良反應(yīng)之前，患者遭受的痛苦。因此
神經(jīng)精神事件，即使是罕見的，也可能發(fā)生，應(yīng)明確告知醫(yī)療保健部門
專業(yè)人員和患者。盡管神經(jīng)精神不良事件似乎并不常見，而且也很常見
已在SmPC 4.8中廣泛描述，要求MAH在第4.4節(jié)中添加警告，以便：
為了進一步提高對在治療期間可能發(fā)生的神經(jīng)精神事件的理解和認(rèn)識
孟魯司特的使用可能與藥物有關(guān)，可能需要采取進一步行動。
報告了一定數(shù)量的呼吸困難病例。大多數(shù)病例涉及兒科
人口（17歲及以下），特別是5歲以下的幼兒。是時候
發(fā)病時間相對較短（PT言語障礙的中位數(shù)為8天；PT言語障礙為13天）。超過一半
在所描述的呼吸困難病例中，積極的去挑戰(zhàn)（藥物治療后癥狀消失）
停藥），包括4例陽性再激發(fā)（停藥后癥狀復(fù)發(fā)）
再教育），都在兒童中?；趯@些數(shù)據(jù)的回顧，偏癱和其他疾病密切相關(guān)
語言障礙可能與孟魯司特有關(guān)。而產(chǎn)品特征的總結(jié)
（SmPC）對于孟魯司特，目前列出了幾種精神和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，但不包括呼吸困難
列為藥物不良反應(yīng)（ADR）。根據(jù)累積審查分析，MAH為：
要求更新SmPC（第4.8節(jié)）并相應(yīng)包裝傳單。
應(yīng)添加如下警告：
據(jù)報道，服用[產(chǎn)品]的成人、青少年和兒童出現(xiàn)神經(jīng)精神事件
名稱]（見第4.8節(jié)）?；颊吆歪t(yī)生應(yīng)警惕神經(jīng)精神事件。患者
如果發(fā)生這些變化，應(yīng)指示患者和/或護理者通知其醫(yī)生。處方醫(yī)生
如有，應(yīng)仔細(xì)評估繼續(xù)使用[產(chǎn)品名稱]治療的風(fēng)險和益處
事件發(fā)生。
應(yīng)在SOC精神疾病下添加以下不良反應(yīng)，頻率為：
非常罕見：
呼吸困難
包裝單張
第2節(jié)
警告和預(yù)防措施
患者應(yīng)意識到，在患有[產(chǎn)品名稱]的成人、青少年和兒童中報告了各種神經(jīng)精神事件（例如行為和情緒相關(guān)變化）（見
第4節(jié)）。如果<you>或<your child>在服用[產(chǎn)品名稱]時出現(xiàn)此類癥狀，您
應(yīng)該咨詢您的＜兒童＞醫(yī)生。
第4節(jié)
非常罕見：可能影響多達(dá)1/10000的人
? 口吃
翻譯：https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/montelukast-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product-information-timetable/00002087/201807_en.pdf
兒童精神疾病和孟魯司特：VigiBase(?) 的不成比例分析
簡介：?2008 年，美國 FDA 發(fā)布了關(guān)于與孟魯司特相關(guān)的精神疾病風(fēng)險增加的警報。最近在瑞典、法國和西班牙進行的國家藥物警戒分析發(fā)現(xiàn)，該關(guān)聯(lián)的報告風(fēng)險可能會增加。
目的：?我們的目標(biāo)是分析全世界接受孟魯司特治療的兒童和青少年的精神事件自發(fā)報告。
方法：?我們對截至 2015 年 1 月 1 日在世界衛(wèi)生組織 (WHO) 數(shù)據(jù)庫 (VigiBase(?)) 中記錄的個體病例安全報告 (ICSR) 進行了回顧性分析，其中孟魯司特與“精神疾病”相關(guān)。我們使用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (BCPNN) 方法進行信號生成。
結(jié)果：?總共記錄了 14,670 例孟魯司特 ICSR，其中 2630 例對應(yīng)于年齡 <18 歲人群的精神疾病。報告的嬰兒（<2 歲）的主要癥狀是睡眠障礙，兒童（2-11 歲）的主要癥狀是抑郁/焦慮，青少年（12-17 歲）的主要癥狀是自殺行為和抑郁/焦慮。自殺行為在所有年齡組中都被過度代表，其信息成分 (IC) 值在兒童中達(dá)到 5.01，在青少年中達(dá)到 3.85。出乎意料的是，兒童（IC：3.15；IC025：1.98）比青少年（IC：3.11；IC025：2.61）或總?cè)丝冢↖C 1.95；IC025：1.73）更頻繁地報告完成自殺。
結(jié)論：?作為孟魯司特副作用的神經(jīng)精神疾病在兒童中的報道頻率高于成人。嬰兒和兒童似乎更容易出現(xiàn)睡眠障礙，而青少年更經(jīng)常出現(xiàn)抑郁/焦慮和精神病反應(yīng)的癥狀。自殺行為和完成自殺似乎比以前在實踐中認(rèn)為的更頻繁地報告。需要風(fēng)險管理計劃和流行病學(xué)研究來量化風(fēng)險。從業(yè)者應(yīng)了解與使用孟魯司特相關(guān)的神經(jīng)精神事件的風(fēng)險，并應(yīng)告知患者并報告新病例。
翻譯：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26620206/
FDA 加強對與孟魯司特相關(guān)的心理健康副作用的警告
由于存在嚴(yán)重行為和情緒相關(guān)問題的風(fēng)險，美國食品和藥物管理局 (FDA) 建議臨床醫(yī)生不要給癥狀輕微的患者開哮喘和過敏藥物孟魯司特。
孟魯司特（Singulair 和仿制藥）已經(jīng)包含關(guān)于心理健康副作用的警告，但 FDA 決定在持續(xù)報告神經(jīng)精神事件（如激動、抑郁、睡眠問題和自殺念頭和行為）后實施黑框警告。它還將要求有處方的患者獲得用藥指南。
“通過今天的行動，F(xiàn)DA 旨在確?；颊吆歪t(yī)療提供者擁有可用于做出明智治療決定的信息，”FDA 藥物評估中心肺、過敏和風(fēng)濕病學(xué)產(chǎn)品部主任 Sally Seymour 醫(yī)學(xué)博士說。研究在新聞稿中說?！爸匾氖?，還有許多其他安全有效的藥物可以治療過敏，這些藥物具有廣泛的使用歷史和安全性，因此許多產(chǎn)品無需處方即可在柜臺購買?！?/p>
FDA 建議臨床醫(yī)生：
在開出孟魯司特處方前詢問患者的精神疾病史；
考慮孟魯司特的風(fēng)險和益處，并與患者一起審查；
建議患者停止服用孟魯司特，如果他們出現(xiàn)行為變化或新的神經(jīng)精神癥狀、自殺念頭或行為，請立即聯(lián)系醫(yī)療保健專業(yè)人員；
監(jiān)測所有接受孟魯司特治療的患者的神經(jīng)精神癥狀；
鼓勵患者及其父母/照顧者閱讀解釋安全風(fēng)險的藥物指南；和
向 FDA 的 MedWatch 計劃報告不良事件，http://bit.ly/2ptaPRP。
FDA 的完整藥物安全通訊可在http://bit.ly/2TJYR1x。
翻譯：https://publications.aap.org/aapnews/news/9177
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文章信息
接受出版：?2022 年 4 月 7 日。
發(fā)布時間：?2022 年 5 月 24 日。doi：10.1001/jamanetworkopen.2022.13643
開放獲?。?/strong>這是根據(jù)CC-BY 許可條款分發(fā)的開放獲取文章。? 2022 Paljarvi T 等人。JAMA 網(wǎng)絡(luò)公開賽。
概念和設(shè)計：?Paljarvi、Forton、Fazel。
數(shù)據(jù)的采集、分析或解釋：所有作者。
起草手稿：?Paljarvi、Forton、Fazel。
對重要知識內(nèi)容的手稿進行批判性修訂：所有作者。
統(tǒng)計分析：?Paljarvi。
獲得資金：法澤爾。
行政、技術(shù)或物質(zhì)支持：?Luciano。
監(jiān)督：福頓，法澤爾。
利益沖突披露：?Luciano 博士自稱是 TriNetX 的一名員工，該公司為本研究提供了提交的工作之外的數(shù)據(jù)。沒有其他披露報告。
資助/支持：本研究由 Wellcome Trust 的贈款 202836/Z/16/Z 資助。
資助者/贊助者的角色：資助者在研究的設(shè)計和實施中沒有任何作用；數(shù)據(jù)的收集、管理、分析和解釋；準(zhǔn)備、審查或批準(zhǔn)手稿；并決定投稿發(fā)表。
其他貢獻(xiàn)：我們感謝 Jessamine Winer-Jones 博士 (TriNetX) 對手稿的評論。她沒有因為這項工作得到報酬。
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翻譯https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2792596；
https://link.springer.com/article/10.1007/s40264-017-0607-1；
