摘要

Prader–Willi綜合征（PWS）是一種罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙，其病因是在染色體15q11-13區(qū)域缺乏父源表達的母源印記基因。在大多數(shù)情況下，它是由15號染色體的父源缺失或母源二體引起的。發(fā)脾氣的行為問題很常見，通常與身體攻擊性和自我傷害相結(jié)合。這是成年后生活質(zhì)量下降的最常見原因，對個人和周圍的人在日常生活中構(gòu)成了嚴重挑戰(zhàn)。到目前為止，尚無有希望的藥物治療選擇，僅有少數(shù)關(guān)于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療的病例報道。在本病例系列中，我們研究了SSRI舍曲林對14名PWS患者的影響，這些患者經(jīng)常表現(xiàn)出嚴重的脾氣爆發(fā)，具有攻擊性和自我傷害。舍曲林治療6個月后，14名患者中有13名（92.6%）不再出現(xiàn)脾氣爆發(fā)，或脾氣爆發(fā)的頻率和嚴重程度顯著降低。一個病例由于嚴重的睡眠異常而停止了治療。我們得出結(jié)論，舍曲林是治療PWS患者嚴重脾氣爆發(fā)的一種有前途且安全的治療選擇。

關(guān)鍵詞

普拉德-威利綜合征，舍曲林，脾氣爆發(fā)，治療

1.簡介

Prader–Willi綜合征（PWS）是一種罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙，由15號染色體上父源表達的母源印記基因缺乏引起?；蚪M印記描述了基因以父母起源的表達方式。PWS的病因是基因的缺失，這些缺失基因通常僅在父源染色體15q11.2–13上表達，其發(fā)生機制主要為以下三種：

（a）父源染色體上的q11.2–13區(qū)域缺失（delPWS），導致父源印記基因的丟失；

（b）由于母源單親二體（mUPD），導致兩個母源拷貝的印記模式；

（c）印記中心（IC）的罕見缺陷或易位。PWS患者的亞型比例大約為70%的delPWS、30%的mUPD和1%的IC。

通常情況下，患有PWS的新生兒表現(xiàn)為嚴重的肌張力低下、喂養(yǎng)不良和發(fā)育不良。在嬰兒期后期和幼兒期，最初出現(xiàn)的喂養(yǎng)困難減少；相反，如果照顧者不控制食物攝入，個體就會開始出現(xiàn)過度攝食，導致肥胖。性腺機能減退和生長激素缺乏也是PWS的特征，可通過激素替代來治療。語言和運動技能全面發(fā)育遲緩，幾乎在所有病例中都會出現(xiàn)輕度至中度智力障礙。

行為問題和精神障礙在PWS中很常見，也是成年后生活質(zhì)量下降和社會生活參與受限的最常見原因。一般來說，精神障礙和行為問題比其他人群更常見，即使與智商接近的正常人群相比也是如此?；加蠵WS的個體往往對精神疾病具有更高的易感性，尤其是強迫癥（OCD）、自閉癥譜系障礙、抑郁癥和精神病。然而，這一現(xiàn)象似乎存在基因型依賴性分布模式，例如，mUPD患者表現(xiàn)出較高的精神病發(fā)生率。

此外，某些行為是PWS的典型特征，如固執(zhí)、情緒不穩(wěn)定、強迫行為、皮膚挑刺和脾氣爆發(fā)。先前的研究表明，88%的PWS患者表現(xiàn)出脾氣爆發(fā)。然而，在爆發(fā)期間表現(xiàn)出的行為在個體之間是不同的。最常觀察到到癥狀為哭鬧、喊叫、尖叫和爭吵（~93%）。其次是物品破壞（~67%）和投擲物體（~66%）。在44%的脾氣爆發(fā)中，可以觀察到對他人的身體攻擊，表現(xiàn)為拳擊（~44%）、踢腿（~55%）或咬人（~30%）。

此外，自我傷害經(jīng)常發(fā)生（約40%），16%會咬自己。雖然這些適應(yīng)不良的行為似乎始于兒童時期，但其頻率和強度似乎隨著年齡的增長而增加。這些行為癥狀不僅會對受影響個人的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響，還會影響親屬和照顧者，并可能導致日常生活中的沖突增加。除了拒絕食物，脾氣爆發(fā)的誘因可以分為以下幾類：目標障礙、社會不公平感和難以適應(yīng)變化。Woodcock等人研究表明，在認知挑戰(zhàn)和意外變化發(fā)生時，脾氣爆發(fā)的頻率更高。脾氣爆發(fā)的管理不僅對家庭、照顧者和處理它的專業(yè)人員具有挑戰(zhàn)性，而且對個人本身也具有挑戰(zhàn)性。在大多數(shù)情況下，分散受影響個體的注意力、將他們從觸發(fā)情境中移除或提醒他們后果等策略收效甚微。在最壞的情況下，患者必須住院治療，因為他們的情緒爆發(fā)過于激烈，無法以其他方式處理。目前的長期治療方法包括臨床行為干預(yù)，如行為管理計劃、代幣板和育兒程序。然而，尚缺乏關(guān)于藥物干預(yù)的數(shù)據(jù)，也沒有關(guān)于脾氣爆發(fā)的治療指南。

在臨床實踐中，各種精神藥物經(jīng)常用于管理PWS和一般智力障礙的適應(yīng)不良行為。然而，基礎(chǔ)文獻很少。雖然抗精神病藥物（如利培酮）經(jīng)常被開處方，但可用數(shù)據(jù)僅限于病例報告或小樣本量研究（n=7），并且尚未觀察到令人信服的效果。

治療PWS適應(yīng)不良行為的另一種方法是使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），這是一組抗抑郁藥。少數(shù)病例報道用SSRI氟西汀治療適應(yīng)不良行為確實存在有希望的結(jié)果。Benjamin和Dech等人的研究發(fā)現(xiàn)SSRI對發(fā)脾氣有積極影響，而Warnock等人的研究顯示兩名PWS患者的皮膚抓撓減少。然而，有效證據(jù)僅限于這些病例報告，目前無法獲得更大規(guī)模PWS隊列的數(shù)據(jù)。在本病例系列中，我們以回顧性的方式研究了舍曲林對14名患有嚴重和頻繁脾氣爆發(fā)的PWS患者的影響。

2.方法

2.1期刊政策和倫理考量

本研究得到了漢諾威醫(yī)學院倫理委員會的批準，并遵守了《赫爾辛基宣言》。本研究的所有參與者均被告知并書面同意參與本研究并發(fā)表研究結(jié)果。

2.2研究設(shè)計

本報告研究是以病例系列的形式進行的，對研究參與者的特征和治療結(jié)果進行了回顧性分析。納入本研究的所有患者均在2016-2019年期間因脾氣爆發(fā)而接受舍曲林治療。本研究中獲得的任何數(shù)據(jù)（人口統(tǒng)計學、當前癥狀、病史、CGI、治療副作用等）均在基線訪視時進行常規(guī)評估。對所得資料進行回顧性分析。

2.3參與者

該研究納入了14名經(jīng)遺傳證實的PWS患者，他們有嚴重的適應(yīng)不良行為和脾氣爆發(fā)。2016年至2019年期間，所有患者均在德國漢諾威醫(yī)學院精神病學、社會精神病學和心理治療系的罕見遺傳疾病心理健康門診部接受治療。就診原因是適應(yīng)不良行為，包括脾氣爆發(fā)。咨詢內(nèi)容包括對家庭和照顧者的醫(yī)療和心理教育支持。在此期間沒有進行特殊的行為治療。如果PWS的基因亞型未知，則提供基因檢測，但對進行初始治療或參與本研究不是必要的。

2.4癥狀評估和納入標準

在基線訪視時，在我們的門診部對受試者及其照顧者（如父母、輔助生活設(shè)施的照顧者）進行了全面訪談，以收集人口統(tǒng)計學、當前癥狀、病史和用藥史的數(shù)據(jù)。為了說明癥狀的嚴重程度，使用了臨床總體印象疾病嚴重程度量表（CGIS）。在CGIS中，臨床醫(yī)生根據(jù)他們的經(jīng)驗對患者進行評級。CGIs的評級采用7分制，范圍從1（正常）到7（病情最嚴重的患者）。只有當患者基線評分超過4分（中度疾?。┗蚋邥r，才考慮開始舍曲林治療。為了獲得4分或更高的分數(shù)，要求個人在脾氣爆發(fā)期間表現(xiàn)出攻擊他人或破壞財產(chǎn)等行為。然后根據(jù)脾氣爆發(fā)的頻率和強度做出決定。例如，偶爾（每周一次）破壞小物體的個人將得4分，定期破壞物體的個人（每周一次以上）將得5分，攻擊他人的個人將得6分。在得分較低（<4）的情況下，不開藥，這些患者不包括在研究中。治療前，參與者及其照顧者被告知藥物治療和可能的藥物不良反應(yīng)。如果獲得書面同意，則開始每天服用25 mg舍曲林。該劑量的決定是基于我們對其他接受精神藥物治療的PWS患者的臨床經(jīng)驗。在大多數(shù)情況下，僅使用50 mg/天的常規(guī)起始劑量的50%，患者似乎就顯示出改善。另一方面，根據(jù)我們的經(jīng)驗，從12.5毫克/天的更低劑量開始似乎沒有任何效果。

2.5治療結(jié)果

定期隨訪以檢查耐受性和療效（至少在開始用藥或增加劑量后4周）。4周時間的決定是基于我們對精神藥物和PWS的臨床經(jīng)驗。如果沒有觀察到效果，則分別以25–50 mg、75–100 mg的間隔增加劑量。6個月后，根據(jù)患者和照顧者在會診期間提供的信息，使用CGI總體改善量表（CGIC）評估治療終點療效，每次會診都由相同的人陪同患者。CGIC使用從1（非常好）到7（非常差）的7點量表評估受試者在與基線時狀況相比的全面的改善。對治療的反應(yīng)被假定為2分（顯著改善）或1分（非常顯著改善）。為此，需要以下標準：1.脾氣爆發(fā)不再發(fā)生，或與基線相比，脾氣爆發(fā)的頻率顯著降低或 2.持續(xù)發(fā)生脾氣爆發(fā)，但在過去6個月內(nèi)，個人未表現(xiàn)出破壞物品、對他人的攻擊行為或自傷行為。個體參與者的所有評級均由同一臨床醫(yī)生進行。通過訪談?wù)疹櫿吆突颊邅碓u估藥物不良反應(yīng)，包括基線和治療開始后6個月的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）數(shù)據(jù)。

3.結(jié)果

在這個病例系列中，包括14名患有PWS和嚴重脾氣爆發(fā)的個體（見表1對研究參與者的全面概述）。參與者的年齡從16歲到51歲不等，平均年齡為31歲（SD：12.26）。6名參與者為女性，8名為男性。PWS的診斷在所有參與者中都得到了遺傳學證實。在11個個體中，基因亞型是已知的。在三個病例中，由于各種原因（例如，未獲得同意），無法確定基因亞型。在其余11例患者中，PWS由父系缺失引起，其中4例由I型缺失引起，5例由II型缺失引起。在剩下的兩個病例中，沒有關(guān)于兩種缺失亞型之間區(qū)別的數(shù)據(jù)。10名患者生活在有24/7監(jiān)督的支持性環(huán)境中，其中4名參與者仍與家人住在一起（ID 5，7，9，13）。在被納入研究之前，所有來自受支持環(huán)境的10名參與者都在那里生活了2年以上。其中一名與家人一起生活的參與者（ID 9）有在支持性環(huán)境中生活18個月的歷史。他在基線訪視前9個月搬回了父母家。在所有的環(huán)境中——無論是生活在家庭中還是在受支持的環(huán)境中——獲得食物的機會都受到嚴格限制，并有每日熱量攝入計劃。

所有14名患者都是因為情緒爆發(fā)、身體攻擊伴有或不伴自我傷害而尋求咨詢（癥狀嚴重程度和治療結(jié)果的綜合概述見表2）。在基線檢查時，1名參與者的CGIS評分為4（“中度疾病”），4名參與者的評分為5（“顯著疾病”），8名參與者的評分為6（“嚴重疾病”）以及1名參與者評分為7（“在病情最嚴重的患者中”）。初始劑量為每天25 mg舍曲林。如果至少4周后未見效果，則增加劑量。6個月后，使用CGIC測量治療結(jié)果。1分或2分（“非常顯著改善”、“顯著改善”）被評定為治療反應(yīng)。在15名患者中，13名（92.6%）顯示出治療反應(yīng)，與脾氣發(fā)作頻率顯著減少相對應(yīng)，并且在過去6個月中沒有發(fā)生破壞財產(chǎn)或攻擊他人的情況。在一個病例中，治療在短時間后停止，因為患者（ID 9）患有嚴重的睡眠異常導致行為問題惡化。

在有反應(yīng)的個體中，6人對25 mg/天的劑量有反應(yīng)，8人對50 mg/天的劑量有反應(yīng)，1人對75 mg/天有反應(yīng)。一名患者對100mg/天的治療有反應(yīng)。

6個月后，一名患者主訴偶爾眩暈。然而，眩暈的頻率和強度并不嚴重，因此沒有考慮停止用藥。其他參與者沒有報告任何藥物不良反應(yīng)。所有研究參與者都在全科醫(yī)生處進行了常規(guī)血液檢測，結(jié)果在臨床訪視時提供。電解質(zhì)、血細胞計數(shù)或其他常規(guī)值未報告異常。

在這14人中，7人在基線時未服用精神藥物，5人服用利培酮，2人服用阿立哌唑，2人服用奧卡西平（見表1）。在研究終點之前，在三個病例（ID1，8，13）中，由于舍曲林的改善，該藥物可以停用，在一個病例（ID14）中，利培酮的劑量可以降低。兩名參與者之前被診斷患有自閉癥譜系疾病，其他參與者不符合其他精神障礙的任何標準。

基線時的平均BMI為26.9 kg/m2（范圍：18.0–34.9 kg/m2）。治療6個月后，平均BMI為25.4 kg/m2（范圍：18.4–34.9 kg/m2）（見圖1）。

4?討論

在本病例系列中，我們通過回顧性分析門診治療期間常規(guī)評估的數(shù)據(jù)，研究了SSRI舍曲林對PWS患者嚴重脾氣爆發(fā)的有效性。SSRIs（主要是氟西?。┑氖褂迷趲讉€病例報告中有所描述，并已顯示出對不同的適應(yīng)不良行為具有有益效果，如脾氣爆發(fā)，皮膚采摘，或攝食過度。總的來說，使用SSRIs治療PWS是有原因的。

首先，幾項研究表明，SSRIs可以減少暴飲暴食并改善與進食相關(guān)的強迫觀念和強迫行為。此外，舍曲林治療導致夜間進食綜合征的熱量攝入顯著減少。

第二，Thuilleaux等人基于PWS的認知、情緒和行為問題，通過定義四個特征，提出了一個描述PWS精神病理學特征的模型。他們將其中一個標記為沖動，其特征是對挫折的低容忍度以及對物體和人的身體攻擊性的頻率和強度。有證據(jù)表明，沖動控制障礙和沖動攻擊性患者的5-羥色胺能系統(tǒng)受損，SSRIs治療可能具有有益效果。脾氣爆發(fā)和適應(yīng)不良行為在PWS中持續(xù)存在，幾乎影響到每個個體。個體把注意力從某個想法或主意上移開，并處理日常生活和/或期望的變化的能力有限，這是脾氣爆發(fā)的常見誘因。然而，只有一小部分人在這些情緒爆發(fā)期間表現(xiàn)出破壞財產(chǎn)或?qū)λ司哂猩眢w攻擊性的行為。

由于這是我們研究中的一個納入標準，我們的隊列代表了患有脾氣爆發(fā)的PWS個體中受影響更嚴重的亞組。先前關(guān)于脾氣爆發(fā)特征的研究表明，持續(xù)時間、頻率和強度在性別之間沒有差異。這與我們的研究結(jié)果一致，包括6名女性和8名男性患者，表明嚴重的脾氣爆發(fā)與性別無關(guān)。然而，先前的研究假設(shè)19歲以后脾氣爆發(fā)的頻率和強度會下降，這與我們的數(shù)據(jù)相反。在我們的隊列中，平均年齡為30歲，年齡范圍在16至51歲之間，這表明嚴重的脾氣爆發(fā)發(fā)生在個體的一生中。我們的結(jié)果與以往研究不同的另一點是基因亞型中脾氣爆發(fā)的比率。

早期的研究表明，三種基因亞型（delPWS，mUPD，IC）之間的發(fā)脾氣發(fā)生率沒有差異。在這項研究中，14個個體中有11個（78.6%）的PWS是由父系缺失引起的。在剩下的三個個體中，基因亞型無法確定。這種與早期研究的差異可以很容易地用小樣本量來解釋。然而，這可能表明，伴隨暴力行為的嚴重發(fā)脾氣可能在缺失亞型中比在mUPD中更普遍。這可能表明，各亞型之間脾氣爆發(fā)的頻率相同，但強度不同。15號染色體PWS區(qū)域的父系缺失可能是由于兩種不同的機制導致不同大小的缺失。在我們的隊列中，我們沒有觀察到I型（n=4）和II型（n=5）缺失之間的差異。在我們看來，這可能是一個相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，因為亞型之間的表型差異可以更深刻地理解潛在的遺傳機制。未來有必要研究不同基因亞型之間脾氣爆發(fā)的嚴重程度是否不同。

在我們的隊列中，13名（92.6%）個體在6個月后對舍曲林有反應(yīng)（即GCIC為2或1）。家人和照顧者報告說，脾氣爆發(fā)的頻率、強度和持續(xù)時間顯著減少，處理日常生活變化的靈活性提高，情緒調(diào)節(jié)改善。參與者似乎更活躍，更能享受活動。然而，這些只是家庭成員和照顧者的主觀報告，因為在研究過程中沒有使用有效的問卷對情緒進行客觀評估。事實上，在三個病例中，由于舍曲林的改善而沒有癥狀惡化，可以停止基線精神藥物治療。

關(guān)于藥物不良反應(yīng)，一名患者報告偶爾出現(xiàn)眩暈，但該患者并不認為這足以使其虛弱而停止使用。然而，在一個病例中，舍曲林導致大量睡眠異常，導致適應(yīng)不良行為增加，因此導致停藥。通過詢問家庭成員和照顧者來評估藥物不良反應(yīng)；然而，沒有使用不良反應(yīng)量表。已知抗精神病藥物、抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑都可能導致低鈉血癥，尤其是聯(lián)合使用時，因此應(yīng)定期進行血液檢測。所有研究參與者都進行了常規(guī)血液檢測，電解質(zhì)、血細胞計數(shù)或其他常規(guī)值沒有出現(xiàn)異常。雖然已知許多精神藥物會導致體重增加——這可能會導致患者和護理人員擔心精神藥物治療可能會增加PWS患者的食欲亢進——但舍曲林并不會導致相關(guān)的體重增加。

然而，在這項研究的個體中，平均體重指數(shù)下降了1.5 kg/m2，持續(xù)6個月，表明舍曲林對PWS患者的體重有積極影響（見圖1）。沒有嚴重的藥物不良事件使我們得出結(jié)論，舍曲林可能是一種有效且安全的治療delPWS患者脾氣爆發(fā)的方法。先前的幾項研究已經(jīng)假設(shè)了PWS對5-羥色胺能系統(tǒng)的影響。Kishore和Stamm發(fā)現(xiàn)，位于PWS關(guān)鍵區(qū)域的HBII-52小核RNA調(diào)節(jié)5-羥色胺2C受體的選擇性剪接。Davies等人揭示了在IC缺失的小鼠中5-羥色胺2C受體的功能降低。他們發(fā)現(xiàn)，潛在的機制是5-羥色胺受體信使RNA的轉(zhuǎn)錄后修飾，并表明這與反應(yīng)抑制降低有關(guān)，即沖動性和強迫性增加。5-羥色胺受體激動劑的使用改善了受影響小鼠的沖動性。進一步的研究調(diào)查了PWS基因座中不同印記基因?qū)π∈?-羥色胺能系統(tǒng)的影響。Mercer等人結(jié)果顯示，缺少MAGEL2（染色體15q11.2–13上的父源表達基因）的小鼠表現(xiàn)出5-羥色胺能神經(jīng)化學改變，皮層和下丘腦中的5-羥色胺濃度降低。

有趣的是，這些小鼠在新環(huán)境中表現(xiàn)出異常行為，這與PWS個體中脾氣爆發(fā)的潛在觸發(fā)因素之一相當。另一項研究報道了Necdin缺失小鼠中的5-羥色胺能通路。Necdin是PWS基因座中另一個父系表達的基因。Necdin缺失小鼠表現(xiàn)出5-羥色胺能5-HT轉(zhuǎn)運體活性增加，導致通過神經(jīng)元攝取5-羥色胺增加。舍曲林治療脾氣爆發(fā)的功效的一種可能的解釋是其通過抑制5-羥色胺的再攝取來恢復神經(jīng)元5-羥色胺濃度的能力，這似乎在PWS中得到增強。

我們研究的局限性包括其開放標簽設(shè)計、缺乏對照組以及其作為病例系列的設(shè)計。然而，該研究目前包括接受舍曲林治療的PWS患者的最大隊列。還應(yīng)考慮到，只有嚴重脾氣爆發(fā)的個體才包括在內(nèi)，這意味著舍曲林可能不會對輕度脾氣爆發(fā)產(chǎn)生相同的影響。需要進行隊列規(guī)模更大的隨機雙盲安慰劑對照研究。此外，研究delPWS脾氣爆發(fā)的潛在遺傳機制可能有助于充分了解這些癥狀，并最終幫助找到有效的治療策略。

致謝

該項目得到了德國研究基金會（DFG，ME3696/3-1）資助的漢諾威醫(yī)學院實踐-臨床科學家計劃的支持。

利益沖突

Maximilian Deest、Maximilian Michael Jakob、Stefan Bleich、Helge Frieling和Christian Eberlein聲明他們沒有任何利益沖突。Johanna Seifert參加了由Otsuka/Lundbeck贊助的教育活動。

作者貢獻

Maximilian Deest、Stefan Bleich、Helge Frieling和Christian Eberlein為研究的設(shè)計和實施做出了貢獻。Maximilian Deest、Maximilian Michael Jakob和Christian Eberlein分析了數(shù)據(jù)并撰寫了手稿，并在Johanna Seifert的幫助下準備了表格和數(shù)字。Stefan Bleich、Helge Frieling和Christian Eberlein校對了手稿，并為最終版本做出了貢獻。海爾格·弗里林和克里斯蒂安·埃伯萊因幫助監(jiān)督該項目。

數(shù)據(jù)可用性聲明

支持本研究結(jié)果的數(shù)據(jù)可向通訊作者索取。由于隱私或道德限制，這些數(shù)據(jù)不能公開。

參考文獻

略，參加英文原文pdf???

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Maximilian Deest | Maximilian Michael Jakob | Johanna Seifert | Stefan Bleich | Helge Frieling | Christian Eberlein

資料來源：美國?劉爽博士提供

翻譯，賀蘭雪

編輯：楊華容

審核：林曉靜

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