小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細(xì)胞，在其發(fā)育、穩(wěn)態(tài)以及對(duì)損傷和感染的反應(yīng)中具有關(guān)鍵功能。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞越來(lái)越多地參與了支撐神經(jīng)功能障礙和疾病的病理學(xué)，但同時(shí)它們?cè)谏窠?jīng)穩(wěn)態(tài)和再生中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這包括髓鞘維持和再生的調(diào)節(jié)，髓鞘是神經(jīng)元軸突周圍的膜，是軸突健康和功能所必需的。髓鞘在正常衰老和多種神經(jīng)退行性疾病中受損，如多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病。由于目前缺乏針對(duì)髓鞘維持或再生的獲批療法，因此必須了解小膠質(zhì)細(xì)胞在支持和恢復(fù)髓鞘健康中的機(jī)制，以確定潛在的治療方法。然而，小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)髓鞘丟失或完整性的機(jī)制仍有待揭示。

近日，英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)癡呆癥研究所Sarah A. Kent和Veronique E. Miron在Nature Reviews Immunology發(fā)表重要綜述。在這篇綜述中，作者綜合了最近的研究進(jìn)展，揭示了白質(zhì)隨衰老和神經(jīng)退行性疾病的變化，這種變化與髓鞘損傷和再生過(guò)程中的小膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)相關(guān)性，以及影響小膠質(zhì)細(xì)胞再生功能的因素。

1、衰老與疾病中的髓鞘健康

1.1 脫髓鞘和髓鞘再生

在衰老、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病中，健康的髓鞘開(kāi)始失去其結(jié)構(gòu)完整性，例如，隨著層面松散、厚度增加和外折疊的存在，這可能導(dǎo)致脫髓鞘。在脫髓鞘過(guò)程中，已經(jīng)確定了幾種少突膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)：一種是具有提示免疫功能的基因特征，一種是表達(dá)Serpina3n和C4b，另一種是指示干擾素（IFN）反應(yīng)性和應(yīng)激。脫髓鞘后，少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（OPCs）的分化有助于有效的髓鞘再生，而成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞可能在較小程度上造成低效和靶向錯(cuò)誤的髓鞘再生。隨著疾病的發(fā)展，髓鞘再生失敗，這可能是OPC分化受損、鞘形成減少或少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的結(jié)果。

最近出現(xiàn)的一個(gè)概念是，髓鞘再生可以由成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)，這些細(xì)胞可以重新延伸其突起（processes），這與長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為這一過(guò)程僅由新分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行的觀點(diǎn)相反。然而，成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞可以再髓鞘化的分子機(jī)制，以及這一過(guò)程的破壞是否會(huì)導(dǎo)致再髓鞘化失敗，仍有待研究。總之，這些最近的研究闡明了支持脫髓鞘、髓鞘再生及其失敗的新機(jī)制[Fig.1]。

Figure 1 髓鞘動(dòng)力學(xué)：從結(jié)構(gòu)變化到脫髓鞘，再到髓鞘再生

1.2 少突膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性

脫髓鞘和髓鞘再生過(guò)程中的少突膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞反應(yīng)可能由具有不同功能的不同細(xì)胞狀態(tài)介導(dǎo)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞中可能存在區(qū)域內(nèi)功能異質(zhì)性。使用單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）的研究現(xiàn)已揭示了健康、衰老和疾病中少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性。

2、小膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)

已知小膠質(zhì)細(xì)胞在脫髓鞘和髓鞘再生過(guò)程中發(fā)生顯著的轉(zhuǎn)錄變化。同時(shí)，隨著我們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞在髓鞘再生過(guò)程中是異質(zhì)性的新理解，現(xiàn)在出現(xiàn)了相關(guān)狀態(tài)在再生過(guò)程中是否具有特定功能的問(wèn)題。最近的一項(xiàng)研究表明，在銅腙模型誘導(dǎo)的脫髓鞘階段，出現(xiàn)了具有清除死細(xì)胞功能的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)；這種狀態(tài)特異性作用（目前由轉(zhuǎn)錄組定義）是否存在于髓鞘再生過(guò)程中尚不清楚。

2.2 小膠質(zhì)細(xì)胞功能

小膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)節(jié)髓鞘健康的幾個(gè)方面。包括在體內(nèi)平衡過(guò)程中通過(guò)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGFβ1）來(lái)防止髓鞘增生。小膠質(zhì)細(xì)胞還可以調(diào)節(jié)脫髓鞘，通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-δ（PPARδ）預(yù)防脫髓鞘，并通過(guò)活性氧（ROS）促進(jìn)脫髓鞘。

在脫髓鞘過(guò)程中觀察到表達(dá)骨橋蛋白（OPN）的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，在髓鞘再生過(guò)程中轉(zhuǎn)換到以CD74、CC-趨化因子配體4（CCL4）和表達(dá)在髓細(xì)胞2（TREM2）上的觸發(fā)受體上調(diào)為特征的狀態(tài)。這種從脫髓鞘到髓鞘再生的轉(zhuǎn)變還涉及促炎小膠質(zhì)細(xì)胞的壞死性凋亡（necroptosis），然后通過(guò)促再生小膠質(zhì)細(xì)胞重新增殖。

脫髓鞘后，小膠質(zhì)細(xì)胞清除氧化的磷脂酰膽堿（OxPC），并且OxPC沉積被TREM2+小膠質(zhì)細(xì)胞中和。小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和其他小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，包括白質(zhì)相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞、潛在的“多發(fā)性硬化癥中發(fā)炎的小膠質(zhì)細(xì)胞”等，促進(jìn)脫髓鞘后髓鞘碎片和死細(xì)胞的清除和降解，有利于隨后的髓鞘再形成。膽固醇途徑中間體的小膠質(zhì)細(xì)胞流出進(jìn)一步促進(jìn)了髓鞘的清除。

總之，這些研究強(qiáng)調(diào)了小膠質(zhì)細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)、脫髓鞘和髓鞘再生過(guò)程中支持髓鞘健康的重要分子機(jī)制[Fig.2]。

Figure 2 脫髓鞘和髓鞘再生過(guò)程中的小膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)：轉(zhuǎn)錄狀態(tài)和功能

3、影響小膠質(zhì)細(xì)胞功能的因素

3.1 老化（ageing）與衰老（senescence）

近年來(lái)，研究揭示了可能影響小膠質(zhì)細(xì)胞支持髓鞘健康和再生能力的內(nèi)在和外在因素。影響小膠質(zhì)細(xì)胞功能的一個(gè)重要因素是衰老。衰老是老化的標(biāo)志之一，可以維持體內(nèi)平衡，導(dǎo)致病理狀態(tài)，并支持或阻礙修復(fù)。

衰老細(xì)胞在老化的大腦中積累，并與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，如MS和AD。小膠質(zhì)細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)表現(xiàn)出衰老的特征。除了明顯的有害影響外，衰老在組織再生中也具有有益作用。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞衰老如何影響髓鞘再生及其隨衰老而失敗仍有待闡明。

3.2 細(xì)胞間相互作用

脫髓鞘后，小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)限制外周單核細(xì)胞的募集來(lái)促進(jìn)髓鞘再生，而單核細(xì)胞則抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)髓鞘碎片的吞噬作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞可能在髓鞘再形成過(guò)程中與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，影響其募集以清除碎片；然而，小膠質(zhì)細(xì)胞影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制仍有待闡明。老化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)下調(diào)CD36和上調(diào)CD22降低了對(duì)髓鞘碎片的吞噬能力，導(dǎo)致髓鞘再生失敗。仍然不確定的是HLA-DR的上調(diào)是否會(huì)增加抗原呈遞能力，以及骨橋蛋白（OPN）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）的表達(dá)增加是否與少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（OPCs）的通訊有關(guān)。

3.3 外周因素

運(yùn)動(dòng)對(duì)髓鞘再生有積極影響；小膠質(zhì)細(xì)胞是否參與尚不確定，但它們可能參與改善髓鞘碎片清除和增加抗氧化反應(yīng)，并表現(xiàn)出誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)減少。腸道微生物組對(duì)髓鞘再生也有微妙的積極影響，并與小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的改變、清除碎片的能力和影響OPC分化有關(guān)。最后，輕度外周炎癥與小膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)有關(guān)，這會(huì)增加小膠質(zhì)細(xì)胞增殖，改變小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，降低小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力；這是否會(huì)導(dǎo)致衰老相關(guān)得髓鞘再生失敗，目前尚不清楚[Fig.3]。

Figure 3 髓鞘再生過(guò)程中調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能的機(jī)制：內(nèi)在與外在影響

結(jié)論

越來(lái)越多的證據(jù)表明，衰老和神經(jīng)退行性疾病中存在少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和髓鞘病理。盡管基礎(chǔ)機(jī)制仍有待揭示，但小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的影響正在成為髓鞘健康的關(guān)鍵決定因素。最近的研究已經(jīng)確定了小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性、髓鞘維持、脫髓鞘和髓鞘再生中的關(guān)鍵作用。這些功能如何與特定的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)，以及它們?nèi)绾问艿絻?nèi)在因素（如老化和衰老）和/或外在因素（如外周炎癥、腸道微生物組和運(yùn)動(dòng)）的影響，還有待充分了解。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41577-023-00907-4

參考文獻(xiàn)

Kent, Sarah A, and Veronique E Miron. “Microglia regulation of central nervous system myelin health and regeneration.” Nature reviews. Immunology, 10.1038/s41577-023-00907-4. 14 Jul. 2023, doi:10.1038/s41577-023-00907-4

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）