近日，微博上一條名為“教授腎移植10天后病床上為學(xué)生授課”的新聞引發(fā)大家熱議。據(jù)悉，該教授2020年底查出患有尿毒癥，腎臟功能已經(jīng)衰竭。去年12月16日，他成功接收腎移植手術(shù)。術(shù)后十天剛好碰上學(xué)生的期末月，因擔(dān)心影響學(xué)生學(xué)業(yè)，該教授在病床上為學(xué)生遠(yuǎn)程授課。

想必大家都為這位教授的敬業(yè)精神感到欽佩！

欽佩之余，許多人也會(huì)對(duì)當(dāng)今時(shí)代尿毒癥的治療有新的思考~眾所周知，透析以及腎移植是最常見的治療方法。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)漸漸被應(yīng)用到尿毒癥的治療研究當(dāng)中。

近段時(shí)間以來，也有不少讀者向我們留言咨詢“干細(xì)胞治療尿毒癥的進(jìn)展”。今天我們將從科學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的角度來幫助大家了解尿毒癥的最新醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢(shì)！

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逐漸年輕化的尿毒癥，我們?cè)撛趺崔k？

說到尿毒癥，大家肯定不陌生，它是急慢性腎衰竭的晚期階段。此時(shí)患者的腎臟無法發(fā)揮正常的功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)水、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂和腎臟內(nèi)分泌功能失調(diào)，還會(huì)出現(xiàn)代謝終末產(chǎn)物和毒性物質(zhì)在體內(nèi)大量潴留，從而引起一系列癥狀和體征[1]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)慢性腎臟病（CKD）總患病率 為 10.8%,以此估算,中國(guó)有將近 1.195 億 CKD 患者。此外，我國(guó)近幾年尿毒癥更加趨向于年輕化，已經(jīng)不再是老年人專屬，相比往年增長(zhǎng)了13%。在我國(guó)，僅需要進(jìn)行透析或腎移植的終末期尿毒癥患者就有130多萬人[2-3]。

尿毒癥的傳統(tǒng)治療方法包括透析以及腎移植，然而，透析需要長(zhǎng)期進(jìn)行，其無法達(dá)到治愈的目的，給患者及家庭帶來極大的不便。腎移植對(duì)于尿毒癥是治愈性的手段，然而供體嚴(yán)重缺乏，治療費(fèi)用昂貴以及移植后終身的抗排斥治療等限制了其推廣。因此，現(xiàn)在的首要目標(biāo)是尋找一種切實(shí)可行的替代方案。

干細(xì)胞憑借其多向分化潛能以及可分泌多種細(xì)胞因子的特性，在尿毒癥的治療中得到探索，有望為腎臟疾病的腎功能和結(jié)構(gòu)修復(fù)提供全新思路。

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干細(xì)胞在腎衰竭治療中的探索

對(duì)于一種全新的療法，首先要搞清楚的就是其作用機(jī)理?；诖?，科學(xué)家們通過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞在修復(fù)腎臟損傷、保護(hù)腎臟功能和結(jié)構(gòu)從而延長(zhǎng)動(dòng)物存活方面具有治療潛力。

起初，學(xué)者們認(rèn)為干細(xì)胞作用的發(fā)揮與其植入受損組織后分化和替換受損細(xì)胞有關(guān)。隨后進(jìn)一步的研究表明，干細(xì)胞還通過分泌生物活性因子和具有免疫調(diào)節(jié)和再生特性的外泌體來發(fā)揮作用。此外，干細(xì)胞可以定向分化為腎系細(xì)胞，并生成腎臟類器官，有望用于疾病建模和藥物研發(fā)，并可能最終應(yīng)用于腎臟移植[4]。

干細(xì)胞的種類多種多樣，根據(jù)其分化潛能可分為四類，如下圖所示：

圖片來自文獻(xiàn)[4]

在這其中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是最常用的一種，其很容易在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增，產(chǎn)生大量的治療劑量；此外，間充質(zhì)干細(xì)胞不表達(dá)血型、DR抗原和共刺激分子等，免疫原性低，使得使用同種異體細(xì)胞成為可能。

間充質(zhì)干細(xì)胞在輸注到機(jī)體后后優(yōu)先運(yùn)輸?shù)饺毖?、缺氧和炎癥反應(yīng)的部位，這稱為其歸巢效應(yīng)。MSCs歸巢到損傷組織是由損傷組織釋放的趨化因子和MSCs表達(dá)的趨化因子受體共同驅(qū)動(dòng)的。然而，MSCs的歸巢效應(yīng)有時(shí)不是很理想，科學(xué)家們探索了一些新的預(yù)處理策略以提高歸巢效率，包括與細(xì)胞因子或化合物孵育，低氧刺激，脈沖聚焦超聲，以及基因修飾等。

到達(dá)受損腎臟組織后，MSCs通過以下兩方面的機(jī)制發(fā)揮作用：

MSCs轉(zhuǎn)分化為腎臟特異性細(xì)胞以重新填充腎臟受損缺失細(xì)胞。

MSCs的旁分泌效應(yīng)：分泌大量的細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，包括IL-6和IL-11、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等，以及外泌體，通過促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和血管生成、抗凋亡、抗炎、抗纖維化和其他信號(hào)通路來保護(hù)以及修復(fù)腎臟。

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間充質(zhì)干細(xì)胞被廣泛應(yīng)用到腎衰竭治療研究中

目前，大量有關(guān)干細(xì)胞臨床和臨床前研究證明，細(xì)胞替代療法可能是一種可行的腎衰竭的治療方法。從https://clinicaltrials.gov/網(wǎng)站我們發(fā)現(xiàn)目前臨床上有74項(xiàng)與腎衰竭相關(guān)的干細(xì)胞治療登記在案，大部分處于早期階段，主要旨在研究干細(xì)胞輸注的安全性和有效性。

一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的II/III期臨床試驗(yàn)[5]在隨訪12個(gè)?月后，調(diào)查了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體（MSC-EVs）在慢性腎臟病III期和IV期患者中的安全性和治療效果。雖然治療后3個(gè)月的腎活檢標(biāo)本顯示沒有明顯的組織學(xué)變化，但MSC-EVs在腎功能方面有顯著的改善(改善了表皮生長(zhǎng)因子受體，降低了血清肌酐、尿素氮和蛋白尿）。

圖片來自文獻(xiàn)[5]

從相繼發(fā)表的文獻(xiàn)可知，間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體在治療尿毒癥上具有很大的潛力。未來有望成為尿毒癥的新療法，為患者開辟新的治療途徑！

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干細(xì)胞治療尿毒癥未來思考

干細(xì)胞療法作為腎臟疾病的候選替代療法，目前正處于臨床試驗(yàn)階段，雖然結(jié)果可期，但也存在許多問題有待探討，需要進(jìn)行更為深入的研究，以驗(yàn)證這些療法的長(zhǎng)期安全性，并檢查纖維化、分化不良或惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，以及全身免疫抑制的不良反應(yīng)。只有更大規(guī)模、功能齊全、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)結(jié)果才能幫助確定干細(xì)胞療法在腎臟疾病中的真正臨床療效。

未來，在干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用中，還有諸多因素需要考慮，如細(xì)胞類型的適當(dāng)選擇，所需細(xì)胞的數(shù)量，以及適當(dāng)?shù)慕o藥途徑。這些共同努力有利于在不久的將來將試驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8060049106607475742?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&title=%E5%B0%BF%E6%AF%92%E7%97%87&contentid=ydxx_8060049106607475742&query=%E5%B0%BF%E6%AF%92%E7%97%87&sf_ref=search&from=dicta

[2]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1719205606914612558&wfr=spider&for=pc

[3]穆耶賽爾·依明,張雪琴,陸晨.尿毒癥病人抑郁癥狀及患病現(xiàn)狀[J].新疆醫(yī)學(xué),2018,48(03):256-258.

https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index

[4]Liu D, Cheng F, Pan S, Liu Z. Stem cells: a potential treatment option for kidney diseases. Stem Cell Res Ther. 2020 Jun 25;11(1):249.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586408/

[5]Nassar W, El-Ansary M, Sabry D, Mostafa MA, Fayad T, Kotb E, Temraz M, Saad AN, Essa W, Adel H. Umbilical cord mesenchymal stem cells derived extracellular vesicles can safely ameliorate the progression of chronic kidney diseases. Biomater Res. 2016 Aug 5;20:21.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27499886/