編者按

5月10日，時光派曾以科普解讀形式，跟蹤報道了一篇發(fā)表于權(quán)威期刊PNAS（美國國家科學(xué)院院刊）上的最新研究“New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension”（原文回顧：延壽41.4%，震驚“抗衰教父”大衛(wèi)·辛克萊！吸口噴霧就年輕的基因療法，你心動嗎？）。

文章發(fā)布后，吸引了眾多讀者的關(guān)注，大家對此次科研成果進(jìn)行熱烈討論，并表示對基因療法發(fā)展的極大關(guān)注。時光派非常榮幸邀請到該重磅研究的主要推動者——羅格斯大學(xué)新澤西(Rutgers-New Jersey)醫(yī)學(xué)院朱樺教授，與我們進(jìn)一步就研究細(xì)節(jié)開展交流。

朱樺 美籍華人病毒學(xué)家

羅格斯大學(xué)新澤西醫(yī)學(xué)院終身教授

（受訪者提供，未經(jīng)允許禁止二傳）

作為一名地道的北京青年，1976年，朱樺老師從北大附中高中畢業(yè)后，響應(yīng)國家號召作為知青前往西藏插隊鍛煉。在那段難忘的時光里，他心懷夢想，投身邊疆建設(shè)，并筆耕不輟，在1978年高考中，他如愿被四川大學(xué)生物系錄取。

1985年，朱樺老師留學(xué)美國，以生物化學(xué)作為主要研究方向。身處異國他鄉(xiāng)，半工半讀，1993年，他取得哥倫比亞大學(xué)博士學(xué)位，隨后進(jìn)入普林斯頓大學(xué)開展博士后工作，師從美國科學(xué)院院士、著名病毒學(xué)家Thomas E. Shenk。

五年后，朱樺老師加入羅格斯大學(xué)新澤西(Rutgers-New Jersey)醫(yī)學(xué)院，繼續(xù)對皰疹病毒的發(fā)病機(jī)制、與宿主細(xì)胞相互作用、病毒基因改造等方面進(jìn)行探索，并首次發(fā)現(xiàn)了水痘帶狀皰疹病毒嗜神經(jīng)因子。

一次機(jī)緣巧合，朱樺教授決定以病毒學(xué)為起點，利用巨細(xì)胞病毒(CMV)作為基因載體，希望能從基因治療出發(fā)，去干預(yù)生物體的衰老進(jìn)程，最終，他收獲了一個“意料之外的好結(jié)果”。

試驗中，研究人員借助CMV作為載體，向小鼠導(dǎo)入了TERT（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶）與FST（卵泡抑素）基因，不僅全方位改善了中年鼠的衰老標(biāo)識，還安全有效延長其壽命超過30%（最長可延壽41.4%）！同時，研究還開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，新型的鼻腔給藥方式，效果毫不遜色傳統(tǒng)注射療法，更是為基因療法的推廣應(yīng)用開辟出一條更便捷的路徑。

今天，時光派組織此次特別專訪，訪談中，朱樺教授就該重磅研究細(xì)節(jié)、基因療法前景、全球疫情背景下衰老研究發(fā)展等前沿科學(xué)話題，進(jìn)行了細(xì)致深入的講解，幫助我們從“終覺淺”的文獻(xiàn)之上，逐步走入“絕知此事”的躬行之中。以下是專訪的詳解內(nèi)容。

療法頻率如何確定？

鼻腔給藥為何出奇制勝？

基因療法路在何方？

Q

想請教朱樺老師，當(dāng)初設(shè)計實驗時，為何選擇TERT（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶）與FST（卵泡抑素）基因作為此次基因療法研究的目標(biāo)導(dǎo)入基因？

A

這兩個基因，TERT基因與延長端粒密切相關(guān)，FST基因與強(qiáng)化生物體肌肉功能有關(guān)，都是與我們的健康、長壽有很大關(guān)系的基因，是很合適的對象。此外，也算是個機(jī)緣巧合吧，BioViva公司聯(lián)系到我，表示希望能聯(lián)合開展這項研究工作。于是，經(jīng)過多方綜合考慮，我們最終確定TERT基因與FST基因作為目標(biāo)基因。

（編者注：BioViva是一家總部位于美國華盛頓州的生物技術(shù)公司，致力于探索人類衰老過程的治療方法，其CEO Elizabeth Parrish女士曾對自己開展基因治療，引起領(lǐng)域內(nèi)廣泛討論）

同時，在這次研究中，我們沒有同時導(dǎo)入TERT基因與FST基因，去觀測一個交互效應(yīng)，大體原因可以包括下面兩點。

首先，這次試驗可以算是一次初步嘗試，在最終結(jié)果出來前，即使是我本人，也不知道會怎樣；其次，我們當(dāng)時的經(jīng)費是比較有限的，于是，我們選擇用巨細(xì)胞病毒載體進(jìn)行了初步探索。但多個目標(biāo)基因的同步治療，肯定會是我們未來要去研究的重要方向。

Q

近年來，AAV（腺病毒）作為一種比較成熟的基因載體被較廣泛運用在基因療法探索中，本次研究為何選擇CMV（巨細(xì)胞病毒）作為載體，CMV載體有哪些優(yōu)越之處？

A

近20年前我就開始了對CMV的研究，它作為基因載體，不會重組進(jìn)宿主的染色體內(nèi)，能夠盡可能避免基因組出現(xiàn)插入突變，比較安全。并且，CMV作為載體導(dǎo)入目標(biāo)基因，不是一直表達(dá)的，我們可以根據(jù)療效、需求等，人為控制給藥的頻率，靈活性比較強(qiáng)。同時，CMV載量較大，能夠?qū)崿F(xiàn)多個基因同步遞送。

相比之下，我對于AAV的了解不算太多，因為我沒有對這種病毒進(jìn)行專門研究，但它的確是基因治療中常使用的一種優(yōu)良載體，并在基因治療中取得了可喜的效果，未來，我們或許可以在進(jìn)一步降低其宿主基因組整合概率上做一些優(yōu)化工作。

Q

研究原文中提到：“我們的治療方案似乎需要每月給藥才能產(chǎn)生持續(xù)的效果”，請問這個給藥時間頻率是如何確定的？長期、間歇性給藥治療，是否會產(chǎn)生藥物依賴性，或者其他潛在問題？

A

合適的給藥頻率是很重要的，間隔太短，一來沒必要，二來也可能產(chǎn)生負(fù)面問題；但是間隔太長，載體早已消失，效果也就不復(fù)存在。在預(yù)實驗中，當(dāng)我們導(dǎo)入改造后的CMV載體，通過持續(xù)觀測，我們意外發(fā)現(xiàn)，小鼠血液中特定蛋白的表達(dá)可以持續(xù)20余天。所以，我們認(rèn)為，以月為單位進(jìn)行間歇治療是比較合適的。

安全性方面，總體來說是有保障的，接受治療的小鼠沒有出現(xiàn)腫瘤，或其他不良反應(yīng)。和對照組小鼠比起來，它們晚年時期，無論是糖耐受、線粒體狀況內(nèi)在指標(biāo)，還是肌肉、握力、毛發(fā)等外在表現(xiàn)，都得到了顯著改善，健康壽命被延長。

但是，如果真要說潛在問題，體內(nèi)抗病毒的中和抗體可能是其一。CMV是非常普遍、易感的病毒，我們絕大多數(shù)人已經(jīng)被感染，反復(fù)給藥可能會刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的抗體而降低藥效。雖然在小鼠實驗中我們沒有觀察到有此問題，但在人體是否有相同的好效果還不能確定。

我認(rèn)為，動物實驗中采取的治療方案，對于人類而言究竟是不是盡善盡美，只有人體臨床研究能給出最終的確切答案。

Q

除了大幅延長小鼠壽命，新型鼻腔給藥方式的試驗，且效果不輸傳統(tǒng)腹腔注射的結(jié)果，也是研究的另一大亮點，您如何看待這一便攜的給藥方式，它會是未來發(fā)展的方向嗎？

A

此次鼻腔給藥試驗交出了如此出色的答卷，對此我們也非常驚訝，其內(nèi)在機(jī)制我們也正在進(jìn)一步探究中，目前推測可能與CMV載體自身性質(zhì)有關(guān)，因為細(xì)胞粘膜的確是CMV的感染途徑。如果這一點被證實，那CMV作為基因載體的優(yōu)越性將進(jìn)一步提升。

我本人對像鼻腔噴霧式之類便攜給藥方式的未來發(fā)展充滿期待，如果技術(shù)成熟，能夠被推廣運用，說不定我們就可以買一瓶，放在家里的冰箱內(nèi)儲存好，需要時候拿出來噴一下就成，那可就太方便了。

Q

您如何看待基因治療在衰老干預(yù)方面的未來發(fā)展，以及療法發(fā)展中會面臨哪些挑戰(zhàn)？

A

在我個人看來，基因治療在干預(yù)衰老上，前景可能是巨大的。

兩千多年前，秦始皇就嘗試去尋找長生不老藥。可以說，延長壽命，是人類一直以來都在追求的目標(biāo)。但是，衰老科學(xué)不斷發(fā)展，如今我們意識到，我們真正期許的，絕不是僅僅活得更長，我們還需要在晚年擁有更好的生活質(zhì)量，否則，生命將無意義。長久臥病在榻的老年，苦了自己，苦了家人，更會給社會、經(jīng)濟(jì)帶來非常大的負(fù)擔(dān)。

如果我們能借助基因治療去及時改善，甚至逆轉(zhuǎn)衰老過程中細(xì)胞、組織功能等多方面的變化，那一切可能都會完全不一樣。就拿我們這次試驗中的目標(biāo)基因FST為例吧，我們都知道，人類在老化過程中，肌肉流失與功能下降是難以避免的，這也導(dǎo)致了老年人行動不便，臥床不起，更容易跌倒受傷，還有心衰等癥狀，如果我們能通過基因治療提高FST基因的表達(dá)，改善老年人的骨骼肌、心肌功能，那這一現(xiàn)象是有可能被極大改善的。

并且，我認(rèn)為，對于衰老，及時“治療”固然重要，“防患未然”也很重要，如果能借助基因分析、測序等檢測手段，提前知曉自己未來可能會面臨的健康風(fēng)險，我們就能及早應(yīng)對，采取一些措施。

最后，說到基因治療的挑戰(zhàn)，我覺得目前最大的挑戰(zhàn)還是安全性問題。以延長端?；虔煼槔?，即使小鼠實驗中沒有出現(xiàn)致癌、誘發(fā)腫瘤的不良反應(yīng)，但若實際用在人類身上，真的不一定。并且相比模式動物，人類的壽命要長很多，一些副作用可能是短期內(nèi)難以表現(xiàn)出來的?？偠灾?，基因治療還有很長的路要走，有朝一日，待技術(shù)與關(guān)聯(lián)條件成熟，人體臨床的開展將解答很多未知。

疫情之下，衰老科學(xué)研究

前景向好，我們需充滿信心

Q

當(dāng)下全球面臨疫情挑戰(zhàn)，新型冠狀病毒、猴痘病毒此起彼伏。朱樺老師您作為一名從事衰老研究的杰出病毒學(xué)家，在您看來，疫情會影響人類總體壽命或衰老研究嗎，我們又該如何應(yīng)對呢？

A

從長期來看，我個人認(rèn)為，疫情不會造成太大的影響，無論生活，還是科研工作，最終都會回歸正軌，我們要對此充滿信心。

不過，我們依舊需要做好預(yù)防與應(yīng)對措施，最簡單一點，疫情期間在公共場所內(nèi)佩戴口罩，做好個人防護(hù)工作。同時，提升自我免疫能力也很重要，我們需要強(qiáng)大的免疫屏障去對抗病毒侵襲。

從病毒傳播上而言，野生動物依舊是很重要的病毒來源，與野生動物保持必要距離、做好消毒工作，不食用、私下個人飼養(yǎng)野生動物，將很大程度從傳染源扼殺病毒傳播。

肯尼亞獵豹

（受訪者提供，未經(jīng)允許禁止二傳）

在采訪最后，我們也向朱樺老師請教了他如何在繁忙的科研工作之余，及時調(diào)整身體或精神狀態(tài)，老師表示：“無論對于個人，還是家庭、社會，健康都是最重要的，平衡好我們的工作與生活，擁有興趣愛好很重要?！?/p>

除了是一位知名的病毒學(xué)家，朱樺老師還有另一層身份，他還是資深攝影師秋樺。閑暇時候，老師熱衷攝影，外出采風(fēng)不僅保證了充足的運動量，更讓他感到愉快與充實。擁有一個好心情正是朱樺老師個人的健康秘訣。

此外，在采訪中，朱樺老師也表示，家人的支持是他擁有良好精神狀態(tài)的另一法寶，包括父母在內(nèi)，家人們長久以來的鼓勵與支持，給了他精神上的莫大力量，去迎接科研工作中遇到的重重挑戰(zhàn)。

老師笑著對我們說：“我的母親今年已經(jīng)96歲高齡了，身體依舊非常硬朗，日常生活中，她常保持積極樂觀的生活態(tài)度，每次看我拍的照片，她會很開心、很幸福，等這次報道發(fā)布后，我也想轉(zhuǎn)發(fā)給她看看。我很想念她，等疫情再平穩(wěn)一些，我就回國去看望她。”

在文章最后，我們也想與各位讀者分享這些“帶給人幸福與健康”的攝影作品，同時也期待朱樺老師課題組下一突破性研究的到來。以上是時光派對朱樺教授的專訪，再次感謝老師百忙之中的熱心分享！

記者/姜茶（時光派研究院）

加拿大阿西尼博因山。拍攝者：秋樺

（受訪者提供，未經(jīng)允許禁止二傳）

肯尼亞銀河。拍攝者：秋樺

（受訪者提供，未經(jīng)允許禁止二傳）

美國黃石公園大棱鏡。拍攝者：秋樺

（受訪者提供，未經(jīng)允許禁止二傳）

美國優(yōu)勝美地月虹。拍攝者：秋樺

（受訪者提供，未經(jīng)允許禁止二傳）

婺源舞龍。拍攝者：秋樺

（受訪者提供，未經(jīng)允許禁止二傳）

新疆天鵝泉。拍攝者：秋樺

（受訪者提供，未經(jīng)允許禁止二傳）

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

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