近日，我校動物科技學院咼于明教授團隊在Journal of Crohn’s and Colitis發(fā)表題為“Role of nutrient-sensing receptor GPRC6A in regulating colonic group 3 innate lymphoid cells andinflamed mucosal healing”的研究成果（https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjac020），揭示了日糧精氨酸通過激活G蛋白耦聯(lián)受體（G?protein-coupled?receptor，GPRC）信號調控腸道3型天然淋巴細胞（group 3 innate lymphoid cell，ILC3）實現(xiàn)降低腸道炎癥的新機制。

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腸道不僅能消化、吸收營養(yǎng)物，而且對腸道內細菌及其毒素具有重要的屏障作用。腸道炎癥破壞腸黏膜屏障功能，嚴重威脅人類和動物的健康，通過營養(yǎng)方案促進炎性腸黏膜愈合是有效控制腸炎、實現(xiàn)腸道健康的有效手段。該團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加精氨酸有利于緩解肉雞壞死性腸炎導致的腸道屏障功能損傷，精氨酸主要通過改善腸道干細胞微環(huán)境調控腸黏膜屏障功能、是腸道干細胞生長發(fā)育所必需的一種氨基酸（Hou et al., Communications Biology, 2020）。而精氨酸調控腸道干細胞及其微環(huán)境的具體通路和機制依然有待進一步探索。

本研究利用腸道organoids 3D培養(yǎng)技術，發(fā)現(xiàn)精氨酸具有減緩炎性刺激引起的腸道類器官損傷，主要通過維持腸道干細胞增殖和潘氏細胞數(shù)量。動物體內模型也證實了精氨酸的作用，進一步闡明了精氨酸對于腸道干細胞增殖和保護腸黏膜免受炎癥損傷具有不可缺少的作用。通過構建體外高通量篩選模型發(fā)現(xiàn)，精氨酸能夠通過GPRC6A受體激活mTORC1信號通路，促進ILC3產(chǎn)生IL-22。

精氨酸通過IL-22促進腸道干細胞修復

GPRC6A是一種廣泛表達的G蛋白耦聯(lián)受體，是重要的營養(yǎng)感受器，可被包括堿性氨基酸和鈣離子在內的多種配體激活。然而，尚不清楚GPRC6A能否調節(jié)ILC3s的功能以及腸道穩(wěn)態(tài)。因此將不同免疫器官的ILC3s分選出來，檢測了其GPRC6A的表達水平，發(fā)現(xiàn)結腸固有層來源的ILC3s能夠高表達GPRC6A蛋白。利用基因敲除技術以及ILC3體外培養(yǎng)模型，發(fā)現(xiàn)GPRC6A缺失能夠抑制結腸 RORγt+ILC3的增殖，并降低了IL-22+RORγt+ILC3的豐度以及IL-22的表達水平。進一步研究表明ILC3的GPRC6A缺失能夠導致腸道上皮屏障功能受損，降低黏液相關蛋白及抗菌肽的表達，增加小鼠對結腸損傷及細菌感染的易感性；同時體內補充精氨酸能夠通過GPRC6A受體活化ILC3s，增加其豐度以及IL-22的表達量，通過激活STAT3信號通路誘導腸上皮再生，促進炎性腸黏膜的愈合。本研究發(fā)現(xiàn)腸道黏膜ILC3s上表達的可感知營養(yǎng)素的GPRC6A受體在調節(jié)腸道免疫中發(fā)揮了重要作用，或有成為炎癥性腸炎調控的新靶點。揭示了精氨酸調控腸道干細胞損傷修復的機制，豐富了精氨酸營養(yǎng)理論。

精氨酸激活ILC3的G蛋白耦聯(lián)受體實現(xiàn)降低腸道炎癥的分子機制

我校動物科技學院咼于明教授團隊的張炳坤副研究員為論文通訊作者，動物科技學院2019級博士生侯起航為論文第一作者。該工作獲得了國家重點研發(fā)計劃“政府間國際科技創(chuàng)新合作”重點專項和中國農(nóng)業(yè)大學2115人才培育發(fā)展支持計劃的資助。