2月7日，微生物和化學(xué)生物學(xué)頂級期刊?Trends in Microbiology在線發(fā)表了中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院沈建忠團隊題為“Host acting antibacterial compounds combat cytosolic bacteria”的綜述文章，系統(tǒng)介紹了宿主導(dǎo)向的抗菌化合物在對抗胞質(zhì)細菌上的最新研究進展和潛在應(yīng)用價值。

多重耐藥菌引起的感染已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生安全最嚴重的威脅之一，然而天然藥物分子庫的枯竭，以及尚未闡明的細菌耐藥機制都極大地阻礙了新型抗菌藥物的研發(fā)及應(yīng)用。沈院士團隊長期致力于耐藥細菌防控，并且已經(jīng)在新型抗菌藥物研發(fā)，細菌耐受性機制以及宿主及共生菌相互作用方面開展了一系列基礎(chǔ)性和應(yīng)用性研究。近年來，由宿主細胞介導(dǎo)的致病菌耐藥性或耐受性獲得了越來越多的關(guān)注。許多致病菌可以適應(yīng)細胞內(nèi)環(huán)境，以短暫且不生長的生活方式在其中存活，而這些胞內(nèi)菌也被統(tǒng)稱為胞質(zhì)細菌（Cytosolic bacteria）。胞質(zhì)細菌不僅可以利用宿主細胞作為天然屏障來抵御抗菌藥物殺傷，同時它們還會破壞宿主代謝及免疫功能來避免被清除。為了對抗細菌抗菌藥物耐藥性及耐受性，前期研究揭示了低濃度抗菌藥物和細菌毒素可以促進胞質(zhì)細菌抗菌藥物耐受性的產(chǎn)生（Adv Sci, 2020, 7, 1900840），成功合成了廣譜抗菌增效劑SLAP-S25（Nat Microbiol, 2020, 5, 1040）以提高抗菌藥物在細胞水平及動物體內(nèi)的療效。同時，鑒于病原微生物與宿主細胞間復(fù)雜的相互作用，進一步關(guān)注胞質(zhì)細菌感染下的宿主細胞防御策略，發(fā)現(xiàn)植物源黃酮類化合物（Adv Sci, 2021, 8, 2100749）特別是新型聚集誘導(dǎo)發(fā)光分子TBPs可以通過調(diào)控自噬來加速感染清除（Adv Sci, 2021, 8, 2001750），豐富了近年來提出的宿主導(dǎo)向治療（Host-directed therapies）作為新型替代抗策略。

結(jié)合上述研究基礎(chǔ)并為給后續(xù)新型藥物研發(fā)提供抗菌靶點，本文綜述了近五年內(nèi)宿主導(dǎo)向抗胞質(zhì)細菌的化合物（host acting antibacterial compounds, HACs）及其作用機制。不同于傳統(tǒng)抗菌藥物，HACs側(cè)重于細菌與細胞互作層面，通過阻斷病原菌對宿主細胞生理活動的脅迫，恢復(fù)或增強宿主細胞的代謝及抗菌功能來抑制病原菌感染。新型抗菌藥物研發(fā)離不開抗菌新靶點的發(fā)現(xiàn)。細菌通常以獨特的時空動態(tài)入侵細胞（圖1），HACs潛在的抗菌靶點貫穿了整個感染過程，并可分為阻斷細菌粘附和入侵、抑制胞質(zhì)細菌的生存和復(fù)制、防止病原菌擴散和抑制過度的炎癥。此外，即使作用于同一階段的HACs也可以通過完全不同的信號通路來調(diào)節(jié)宿主細胞與病原菌的相互作用。作者將HACs以不同功能進行分類，包括重塑宿主細胞質(zhì)膜、阻斷PAMPs（pathogen-associated molecular patterns）介導(dǎo)的細菌內(nèi)化、促進細胞內(nèi)藥物累積、抑制宿主IFN-I信號、抑制胞質(zhì)細菌耐受性及毒性、提升宿主細胞自噬功能、恢復(fù)線粒體功能、抑制糖酵解、加速溶酶體成熟、促進抗菌肽表達和ROS累積、修飾轉(zhuǎn)錄、抑制細菌誘導(dǎo)宿主細胞肌動蛋白重排和過度炎癥等13種作用方式（圖2A）。

圖1胞質(zhì)菌入侵宿主細胞的時空規(guī)律

全文共收錄了77種HACs（圖2B），其中的50種（64.94%）作用于胞質(zhì)細菌細胞內(nèi)生存及復(fù)制階段，作者提出后續(xù)研究應(yīng)積極探索可以阻斷細菌粘附和入侵的化合物將感染控制于初始階段。在所有收錄的HACs中，61種（79.22%）為小分子化合物，47種（61.04%）還處于臨床前研究階段 ，提示盡管HACs還處于發(fā)展初期，但是可開發(fā)資源非常豐富，臨床應(yīng)用前景良好。

圖2? 宿主導(dǎo)向的抗菌化合物（HACs）對抗胞質(zhì)細菌的作用模式

（A）HACs靶向細菌的不同階段。針對細菌粘附內(nèi)化，存活/復(fù)制，逃逸和炎癥各階段的HACs的作用，將HACs分為13個的類別。

（B）現(xiàn)有HACs（77種）靶向細菌粘附或內(nèi)化，存活/復(fù)制、逃逸和炎癥階段的藥物數(shù)量?，F(xiàn)有HACs的類別包含抗體，酶，肽，小分子和其他HACs。

最后，作者進一步指出HACs并非直接作用于病原菌，相對較小的選擇壓力使得細菌更不易產(chǎn)生耐藥性，在未來的耐藥菌防控中將扮演重要角色。同時，作者辯證認識到HACs可能存在的一些潛在的劣勢，包括體內(nèi)活性的不確定性、細胞毒性及脫靶效應(yīng)等，將在后續(xù)的研究中得到重視。

中國農(nóng)業(yè)大學(xué)博士畢業(yè)生劉曉曄（現(xiàn)為北京農(nóng)學(xué)院專任教師）和吳逸璠（現(xiàn)為深圳大學(xué)博士后）為該論文的第一作者，我校引進的杰出人才、沈建忠院士團隊的朱奎教授為通訊作者。本研究受廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究重大專項(2020B0301030007)，國家自然科學(xué)基金(31922083)和高?？茖W(xué)基金(2021RC005和2021TC058)項目資助。