根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，中國的腫瘤新發(fā)病例和死亡人數(shù)全球第一，是名副其實的“癌癥大國”。

2020年中國新發(fā)癌癥病例457萬例，其中男性248萬例，女性209萬例，2020年中國癌癥死亡病例300萬例，其中男性182萬例，女性118萬例。

2020年各國癌癥新發(fā)病例數(shù)，中國457萬，居全球第一

2020年全球癌癥死亡病例996萬例，其中中國癌癥死亡人數(shù)300萬，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)30%，癌癥死亡人數(shù)位居全球第一。

根據(jù)中國國家腫瘤中心的數(shù)據(jù)，目前我國每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療花費超過2200億。中國的腫瘤患者數(shù)量將在未來的30-40年持續(xù)增長，到2050年的時候，我國每年新增的腫瘤患者將達(dá)到800萬人。

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癌癥是嚴(yán)重威脅人類生命的惡性疾病，其預(yù)防和治療一直是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。在腫瘤中，就有這樣一個干細(xì)胞樣細(xì)胞亞群，稱為腫瘤干細(xì)胞CSCs，它具有干細(xì)胞和癌細(xì)胞的特征。除了自我更新和分化能力，當(dāng)移植到新的宿主中時，腫瘤干細(xì)胞具有接種腫瘤的能力。

腫瘤是在具有無限增殖和自我更新潛能的腫瘤干細(xì)胞的驅(qū)動下發(fā)生的

現(xiàn)在大家認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞是引起腫瘤放化療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。靶向腫瘤干細(xì)胞的治療被認(rèn)為是一種最有效最有前景的抗癌策略。

? 腫瘤干細(xì)胞的研究史：

腫瘤干細(xì)胞的第一個現(xiàn)代證據(jù)來自于1994年對人類急性髓細(xì)胞白血病的研究(Lapidot等，如下圖)，Lapidot認(rèn)為白血病克隆可能由罕見的干細(xì)胞群維持，作者通過移植到嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠中，鑒定出一種AML起始細(xì)胞，這些細(xì)胞歸巢到骨髓中，并在體內(nèi)廣泛增殖，導(dǎo)致與原始患者相似的播散模式和白血病細(xì)胞形態(tài)。

2001年，斯坦福大學(xué)的Reya教授在Nature上發(fā)文提出當(dāng)代腫瘤干細(xì)胞學(xué)說，并認(rèn)為如果治療能靶向殺傷腫瘤干細(xì)胞，那么就能縮小腫瘤，如果僅僅殺死腫瘤細(xì)胞，則很快就腫瘤復(fù)發(fā)。

2003年后，科學(xué)家相繼從骨髓瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌等多種類型腫瘤組織中成功分離、提取和鑒定岀腫瘤干細(xì)胞。Clarke從乳腺癌中分離出乳腺癌干細(xì)胞;Arthur從腦癌中分離岀腦腫瘤干細(xì)胞；Kim從支氣管和肺泡交界處分離出肺癌干細(xì)胞；Lowes和Hsia在乙肝、丙肝、酒精肝中觀察到肝癌干細(xì)胞的存在。以上實驗不僅為腫瘤干細(xì)胞的存在提供了直接證據(jù)，而且結(jié)果顯示，腫瘤干細(xì)胞的表達(dá)水平越高.病情就越嚴(yán)重，惡化進(jìn)程就越快，預(yù)后也越差。

肝癌細(xì)胞（左）和肝癌干細(xì)胞（右）的形態(tài)區(qū)別，體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞呈現(xiàn)貼壁、鋪展生長， 細(xì)胞骨架 F-actin 呈絲狀排列，而癌干細(xì)胞呈現(xiàn)球形、 懸浮生長，細(xì)胞骨架 F-actin 呈點狀排列

特別值得一提的是，2003年Al-Hajj等在研究中證實只需要100個癌癥干細(xì)胞就能夠通過移植導(dǎo)致嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠形成腫瘤。

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2018年，Carl H. June團(tuán)隊和J. Joseph Melenhorst等在《NATURE》上發(fā)表了一個CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的臨床案例，原本應(yīng)該修飾T細(xì)胞的“CAR”竟然與白血病細(xì)胞結(jié)合，并且“CAR-腫瘤干細(xì)胞”在患者體內(nèi)復(fù)制，最終引發(fā)ALL復(fù)發(fā)，這也直接證實了人體存在腫瘤干細(xì)胞。

? 腫瘤干細(xì)胞的起源：

關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的起源還有爭議。

原發(fā)腫瘤微環(huán)境：原發(fā)性腫瘤中的癌細(xì)胞被復(fù)雜的微環(huán)境包圍，該微環(huán)境由許多細(xì)胞組成，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、MSCs、巨噬細(xì)胞、癌癥干細(xì)胞和周細(xì)胞。?

一種理論認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞起源于正常的干/祖細(xì)胞，在許多組織中，干細(xì)胞是存活最久的細(xì)胞，同樣，基因突變也是積累最多的，一旦環(huán)境改變或遭遇基因突變，這些細(xì)胞就獲得產(chǎn)生腫瘤的能力，一些干細(xì)胞在細(xì)胞特性、表型、功能甚至細(xì)胞表面標(biāo)記方面與正常干/祖細(xì)胞相似。

現(xiàn)在更普遍的一種理論認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞起源于正常體細(xì)胞，通過遺傳和/或異型改變獲得干細(xì)胞樣特征和惡性行為。早在2004年香山科學(xué)會議上，中山大學(xué)曾益新教授（現(xiàn)任國家衛(wèi)健委副主任）首次提出腫瘤細(xì)胞的一個重要特點是基因組不穩(wěn)定，從而部分腫瘤細(xì)胞具備了類似干細(xì)胞的表型，能耐受放化療，成為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“種子”----即腫瘤干細(xì)胞。Mani等人（下圖）更進(jìn)一步通過研究證明腫瘤細(xì)胞通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)獲得干細(xì)胞樣特征，他們對永生化人乳腺上皮細(xì)胞(HMLEs)進(jìn)行EMT誘導(dǎo)從而使其獲得干細(xì)胞標(biāo)記的表達(dá)，并證實這些細(xì)胞形成乳腺球的能力增強。

手術(shù)放化療無法剿滅腫瘤干細(xì)胞

隨著對腫瘤干細(xì)胞研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞不僅是惡性腫瘤的啟動細(xì)胞，而且具有侵襲、轉(zhuǎn)移和放化療抵抗特性，在癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)中起關(guān)鍵作用。現(xiàn)有的抗癌措施無法針對腫瘤干細(xì)胞發(fā)揮有效作用，這是導(dǎo)致臨床治療失敗、腫瘤轉(zhuǎn)移 / 復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的根本原因。

腫瘤干細(xì)胞一個顯著的特點是能抵抗傳統(tǒng)化療和放療。常見的耐藥機制包括ABC轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)增加、低活性氧（reactive oxygen species，ROS）狀態(tài)、抗凋亡途徑激活和DNA修復(fù)系統(tǒng)激活等。

以化療為例，化療藥物以快速分裂細(xì)胞為靶點，然而腫瘤干細(xì)胞在化療期間可處于生長周期靜止或者休眠狀態(tài)，因此化療藥物無法殺傷這部分腫瘤細(xì)胞。同時，化療藥物造成局部腫瘤微環(huán)境的改變還會進(jìn)一步刺激腫瘤干細(xì)胞內(nèi)信號通路激活，導(dǎo)致腫瘤惡化速度加快，甚至促進(jìn)非穩(wěn)定癌細(xì)胞的“干細(xì)胞化”，從而致使腫瘤復(fù)發(fā)與惡化。

在手術(shù)治療中也有發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后一天至一個月內(nèi)，癌細(xì)胞向肝、腦、肺等的轉(zhuǎn)移速度比手術(shù)前不是減慢了，而是加快了10倍不止。

有研究者質(zhì)疑對患者采取手術(shù)切除腫塊和放療化療是否合理，因此，臨床上評估腫瘤治療反應(yīng)和預(yù)后的最重要的臨床指標(biāo)可能不是絕對腫瘤大小，而是治療后剩余腫瘤干細(xì)胞的絕對數(shù)量。

? 腫瘤干細(xì)胞靶向治療

二十年來，人們對干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞之間關(guān)系以及癌癥發(fā)生發(fā)展的新認(rèn)識，使癌癥研究進(jìn)入了一個新的里程碑。科學(xué)家們指出了一種全新的抗癌策略---腫瘤干細(xì)胞靶向治療。

抑制治療或微環(huán)境誘導(dǎo)的分化的腫瘤細(xì)胞向腫瘤干細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是根除腫瘤的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。目前，Notch、WNT、Hedgehog(HH)和Hippo通路是抗癌癥干細(xì)胞療法的主要靶點。

具體而言，Notch信號通路是一種高度保守的細(xì)胞命運決定通路，其功能涉及癌癥干細(xì)胞的表型、血管生成、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫逃避等；WNT通路的功能與癌癥有明顯的相關(guān)性，WNT信號失調(diào)在多種癌癥的腫瘤發(fā)生中起重要作用；HH信號通路在胚胎發(fā)育過程中起著重要作用，其在成人組織中活性異常已被證實與多種實體腫瘤有關(guān)；Hippo信號通路發(fā)揮著平衡細(xì)胞增殖和凋亡能力的功能。

其中，HH信號通路的研究進(jìn)展走在最前，已有靶向HHt通路的藥物被批準(zhǔn)上市。美國FDA分別于2012年、2015年以及2018年批準(zhǔn)了3款SMO抑制劑上市，Vismodegib和Sonidegib用于治療基底細(xì)胞癌，glasdegib用于治療急性髓系白血病(AML)。

但是也有不少靶向腫瘤干細(xì)胞的藥物在臨床試驗中失敗，其中很重要的一個原因是未能正確識別不同狀態(tài)下的腫瘤干細(xì)胞。在增殖期和靜止期的干細(xì)胞中激活的信號通路可能不同，譬如靜止期干細(xì)胞不依賴于Wnt信號，那么針對Wnt信號的靶向藥物可能會消除增殖的干細(xì)胞，但不會消除靜止期干細(xì)胞。

治療失敗的另一個主要原因是這些靶向藥物同時靶向正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞，如靶向基因方法（例如癌基因MYC）中針對以組蛋白乙酰化（BET途徑）的表觀遺傳調(diào)控BET家族為靶點藥物。因此，在某些情況下，最大有效劑量的BET途徑抑制劑可能對正常腸道干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞具有同等毒性，導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道毒性。

? 腫瘤干細(xì)胞免疫治療

免疫治療癌癥干細(xì)胞的途徑

近年來，隨著PD1、CAR-T等免疫治療的普及，也有更多靶向癌癥干細(xì)胞的免疫療法推向臨床試驗階段（如下表）。

這些治療策略包括利用基于抗體的療法刺激腫瘤特異性T細(xì)胞、改變免疫抑制腫瘤微環(huán)境以及靶向癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志物。如果研究透徹，將會給行業(yè)帶來很多新的進(jìn)展和變化。

癌癥干細(xì)胞的在研免疫療法

在一項關(guān)于耐藥性非霍奇金淋巴瘤患者的免疫治療中，CD47的抑制性抗體可恢復(fù)50%的患者對利妥昔單抗的敏感性，且有36%的患者達(dá)到完全緩解。因此，將腫瘤干細(xì)胞靶向治療與免疫治療相結(jié)合有可能成為徹底根除癌癥的新方法。

不過，腫瘤干細(xì)胞在免疫系統(tǒng)很會隱藏和逃避，存在著免疫逃逸的現(xiàn)象，這是免疫療法要攻克的主要問題。

? 用好間充質(zhì)干細(xì)胞，對抗腫瘤干細(xì)胞

非常有必要強調(diào)的一點是，腫瘤干細(xì)胞與普通干細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞MSC）有著本質(zhì)上的區(qū)別，二者不能混淆。普通干細(xì)胞是正常的干細(xì)胞，在抗衰老、免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療等方向有著突出貢獻(xiàn)和應(yīng)用。

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目前人類對間充質(zhì)干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的作用還不太清晰，一些研究結(jié)果也是相互矛盾的，總體而言，間充質(zhì)干細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的生長、增殖等生物學(xué)行為呈現(xiàn)雙向影響。

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有研究認(rèn)為腫瘤微環(huán)境可通過MSC的免疫抑制功能幫助腫瘤細(xì)胞逃離免疫監(jiān)督，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。而相反的有研究發(fā)現(xiàn) MSC可通過重塑腫瘤微環(huán)境改變基質(zhì)信號，對腫瘤干細(xì)胞形成競爭性抑制，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

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但是，非常明確的是MSC有向腫瘤細(xì)胞的歸巢能力，這為其成為潛在的抗腫瘤工具奠定了基礎(chǔ)。

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在過去幾年中，隨著生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的迅速發(fā)展，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢能力，將其進(jìn)行改造成能分泌抗腫瘤細(xì)胞因子或其他成分，可以有效的將細(xì)胞因子或 /和藥物輸送至腫瘤部位。例如攜帶溶瘤病毒的 MSC 可以在體內(nèi)外殺死腫瘤細(xì)胞，實現(xiàn)了有效的抗腫瘤作用。

MSC的癌癥靶向治療策略：由于其腫瘤嗜性，間充質(zhì)干細(xì)胞已被用作遞送抗癌治療的載體。表達(dá)自殺基因(例如TK基因)的經(jīng)遺傳修飾的MSCs已被用于通過誘導(dǎo)細(xì)胞死亡在體外和體內(nèi)有效治療癌癥。此外，可以誘導(dǎo)MSCs表達(dá)抗癌蛋白(例如，IL-2或IFN-β)，以產(chǎn)生前藥活化酶或遞送溶瘤病毒和用于腫瘤靶向的活性藥物。同時，間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體也能抑制腫瘤生長。

因此，全面認(rèn)識正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的相互作用和相互影響，將為更好地利用 MSC成為安全有效的抗腫瘤工具奠定重要的理論基礎(chǔ)。

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總結(jié)

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腫瘤干細(xì)胞的研究，不僅有助于建立一種新的病理生理學(xué)機制來解釋腫瘤對治療的耐藥性，更有可能提高臨床醫(yī)生更有效地診斷、預(yù)測和治療癌癥的能力，甚至最終找到攻克腫瘤的致命法寶。

也許這就是中國古話說的：“擒賊先擒王”！? ? ? ? ? ? ? ? ??

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