前言

心血管疾病（CVD）早期、持續(xù)暴露于高心臟代謝風險（如血脂異常、血糖異常、高血壓）會導致中年及以上的CVD大多心血管疾病風險在40歲個體逐漸顯現(xiàn)。然而，大多數(shù)關(guān)于CVD的研究都集中在老年人身上，對年輕人群CVD的風險預測和分子發(fā)病機制的研究卻十分匱乏，本篇將對早期診斷和預防干預措施方法的制定有重要的臨床意義。

由密歇根大學Murthy教授課題組在醫(yī)學一區(qū)，心臟和心血管系統(tǒng)一區(qū)Circulation期刊發(fā)表的題為“Comprehensive metabolic phenotyping refines cardiovascular risk in young adults ”（IF：39.918）的研究成果，作者首先對2330名年輕成年人（黑人和白人）隊列利用代謝組學研究機體代謝輪廓的動態(tài)變化，結(jié)合不良CVD表型（心肌功能，心肺適應(yīng)性，血管鈣化等），揭示早期成年人與CVD疾病相關(guān)的機體代謝紊亂分子特征；然后采用彈性網(wǎng)絡(luò)，PCA和Cox回歸等統(tǒng)計學習算法建立CVD疾病代謝物風險得分；最后通過弗雷明漢心臟研究的1898名大隊列進一步驗證上述結(jié)果。探究了心血管與代謝組之間的關(guān)系與機理，描繪了心血管代謝組圖譜，為心血管疾病的早期阻斷提供了理論依據(jù)。

研究思路

研究方法

1. 實驗方法

使用回歸方法（包括彈性凈PCA）計算代謝物和每個心血管表型之間的關(guān)聯(lián)，將其組織為主要成分PCs，并根據(jù)CARDIA和FHS的結(jié)果進行回歸。

2.代謝譜分析

LC-MS代謝組學進行心臟內(nèi)代謝物的譜分析。

3.大隊列進一步驗證

研究結(jié)論

1.? 代謝物表型關(guān)聯(lián)和通路分析——確定年輕人的代謝功能障礙特征

首先對2330名黑人和白人進行代謝組學分析，通過線性回歸模型分析CVD表型(包括心衰，血管和心肺適應(yīng)性)與代謝/脂質(zhì)分子之間的相關(guān)性，并且通過年齡，性別和種族對計算結(jié)果進行校正。結(jié)果表明：與亞臨床CVD表型相關(guān)的幾種代謝物在機制上與內(nèi)皮功能障礙、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等不良表型的產(chǎn)生密切相關(guān)。計算機網(wǎng)絡(luò)方法發(fā)現(xiàn)了CVD模型系統(tǒng)中涉及的心肌和血管重塑的典型途徑，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號、NO/cGMP途徑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、維生素D、MAPK信號，以及通過甲基CpG結(jié)合蛋白-2（MECP2）信號傳導的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等都在早期有顯著的變化。

圖1 | 成年早期的代謝物與心血管現(xiàn)象有關(guān)

2.年輕人心血管差異代謝物與脂質(zhì)分子和CVD表型的關(guān)聯(lián)分析

相對于極性代謝物，脂質(zhì)代謝物之間的分子信息具有更大的相關(guān)性，特定代謝物組可能與心肌和血管表型有不同的關(guān)聯(lián)。研究者使用彈性網(wǎng)絡(luò)回歸結(jié)合PCA的分析方法，挖掘與CVD不良表型相關(guān)的代謝物及其互作關(guān)系，以及通過主成分得分來判斷代謝物對于心衰和血管表型參數(shù)的影響，以便建立CVD風險得分模型。

基于PCA的心肌和血管評分發(fā)現(xiàn)心衰和血管不良表型具有不同類別的差異代謝物，并且跨越多種機制途徑和結(jié)果的代謝產(chǎn)物，包括肝脂肪變性、腸道微生物代謝（胡蘆巴堿、馬尿酸鹽和肉桂酰甘氨酸），長壽和氧化應(yīng)激（?；撬幔?、有氧代謝效率（泛酸）、一氧化氮調(diào)節(jié)、膠原蛋白代謝（羥脯氨酸）以及與血管損傷和炎癥有關(guān)的各種其他代謝產(chǎn)物。結(jié)果辨明，較高的血管和心肌健康評分分別與較好的血管和心臟表型相關(guān)。在男性人群中血管相關(guān)代謝物得分較低，而在黑人人群中心衰相關(guān)代謝物得分較低。

圖2| 成年早期心肌和血管健康的差異代謝物

3.與心血管癥狀相關(guān)的代謝物風險預測和生存曲線分析

在具有臨床危險因素、代謝評分及其相互作用的模型中，30歲和40歲中測量的血管健康和心肌健康與臨床CVD相關(guān)。心肌和血管健康的代謝評分最低的個體患CVD的風險最高。通過多變量生存曲線分別進行代謝物血管得分、心衰得分以及基于兩者綜合得分的血管-心衰的分析，另外1898名參與者的驗證隊列中，基于前期44個差異代謝物的血管得分、心衰得分和綜合得分進行生存曲線分析，發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果高度一致。利用代謝物得分可以有效進行CVD不良事件或死亡時間的預期風險的預測。

圖3 | 年輕人的代謝性心肌和血管健康與長期心血管風險相關(guān)

研究結(jié)論

年輕人心肌和血管健康的代謝特征明確了與CVD相關(guān)的已知/新的代謝功能障礙途徑。應(yīng)將代謝健康的精確測量納入風險分層，以在CVD的早期階段阻斷CVD。代謝組學（包括脂質(zhì)組學）是發(fā)現(xiàn)心血管生物標志物，進行早期預測和風險評估的有力工具。

本文首先對2330名黑人和白人進行代謝組學和脂質(zhì)分子表達，建立二者之間的相關(guān)性，隨后通過統(tǒng)計學算法和權(quán)重得分模型建立，進行CVD不良事件或死亡時間的預期風險的預測。最后運用大隊列巖本進一步驗證，該文在深度研究和評估疾病的發(fā)生關(guān)系上是一個較典范的文章。

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