全球抗衰權(quán)威機構(gòu)：雷帕霉素是14年唯一一直證明可延長壽命的藥物
ITP計劃（Intervention Testing Program）是全球抗衰領(lǐng)域權(quán)威機構(gòu)、美國國家老齡化研究所主導的大型衰老測試項目，目的是篩選出可以延長小鼠壽命和健康壽命的藥物。
2009年，一篇Nature封面重磅論文橫空出世：ITP計劃證實雷帕霉素雄性和雌性小鼠的中位壽命和最大壽命都得到顯著延長，這標志雷帕霉素從幾十種藥物中脫穎而出，成為得到官方蓋章認證的、抗衰研究史上第一種顯著延長哺乳動物的壽命的藥物。（參閱：）
自這一重磅發(fā)現(xiàn)之后，ITP陸續(xù)發(fā)表了80篇抗衰試驗成果，其中31篇都是有關(guān)雷帕霉素的研究，且全部表明雷帕霉素對于延長壽命和治療衰老相關(guān)疾病具有積極影響，無一例外。
此外，美國國立衛(wèi)生研究院生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫Pubmed顯示，過去的14年中，共有2515篇與“雷帕霉素對衰老影響”相關(guān)的文獻發(fā)表。
近日，ITP計劃負責人、老齡化干預測試中心主任Randy Strong聯(lián)袂德克薩斯大學教授Zelton Dave Sharp發(fā)表了題為“雷帕霉素是唯一一種一直被證明可以延長哺乳動物壽命的藥物”的評論文章，細數(shù)了雷帕霉素的潛在抗衰機制、回顧了幾項雷帕霉素對小鼠壽命影響的研究結(jié)果，并介紹了雷帕霉素對衰老相關(guān)疾病影響。
在ITP進行雷帕霉素測試前，學界公認有兩種干預措施可以延長壽命：飲食限制和生長激素缺乏，而這兩種情況會導致一個共同表型：體型更小。
前期研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素給藥也許能通過模擬這兩種情況達成抗衰效果。
模擬生長激素缺乏
在衰老領(lǐng)域，長期以來認為體型和壽命呈負相關(guān)。比如，小型犬會比大型犬更健康長壽，而生長激素缺乏會導致細胞的纖維尺寸更小。
研究表明，生長激素缺乏導致的垂體性侏儒癥可能是由于mTOR活性降低所致。所以，雷帕霉素很有可能能通過抑制mTOR的活性，模擬生長激素缺乏的延壽效果。
模擬飲食限制
一篇1996年發(fā)表的經(jīng)典文章顯示，通過雷帕霉素使TOR失活會導致酵母出現(xiàn)饑餓表型和生長周期停滯[1]。此后這一現(xiàn)象又在多個試驗中得到復制。
于是，我們認為雷帕霉素可能可以通過模仿飲食限制達成潛在的抗衰老效果。
那么，雷帕霉素到底能否模擬這兩個過程來延緩衰老？帶著這個疑問，我們開啟了ITP計劃中對雷帕霉素的測試。
No.1
雷帕霉素對壽命的影響研究
在ITP對雷帕霉素測試之前，曾收到不少反對意見。大多數(shù)認為，雷帕霉素是一種人體免疫抑制劑，長期用作抑制移植排斥反應的藥物。對人類尤其是老年人來說，長期使用是有一定危險性的。
不過權(quán)衡之下，ITP還是同意對其抗衰效果進行測試。
ITP的實驗結(jié)果顯示，雄性和雌性小鼠的中位壽命和最大壽命都得到顯著延長[2]。這非常了不起，尤其是在原本預計在治療過程中會死亡的老年小鼠身上取得這一成果。
自這篇論文發(fā)表以來，ITP已經(jīng)進行了5 次重復試驗（尚有一個正在進行中），所有試驗的結(jié)果都相同：使用雷帕霉素的小鼠壽命更長、更健康。
其中2014發(fā)表的一項試驗證明，雷帕霉素的延壽效果具有劑量依賴性，該試驗中的最高雷帕霉素劑量使雄性小鼠的中位壽命增加了23%，雌性中位壽命增加了 26%[3]。
No.2
雷帕霉素對衰老相關(guān)疾病的影響研究
自ITP 2009年發(fā)表第一篇證實雷帕霉素有延壽效應的論文以來，在NCBI數(shù)據(jù)庫搜索“mTOR的新發(fā)現(xiàn)”的論文，每周都會新增50到100篇相關(guān)研究。
這些論文大多以疾病為導向，顯示了mTOR參與（大多是上調(diào)）對疾病發(fā)生發(fā)展的影響。
從PubMed搜索返回的論文數(shù)量來看，僅在使用雷帕霉素或西羅莫司治療癌癥方面，2016年以來發(fā)表的文章就超過260篇。在其他類別，如神經(jīng)退行性疾病，也同樣快速增長。
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圖注：雷帕霉素或其姊妹制劑研究的各種與衰老相關(guān)的疾病和表型。
值得一提的是，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的Brown小組有一篇關(guān)于癌癥與壽命的綜述，首次報道了雷帕霉素類似物依維莫司具有預防乳腺癌的前景[4]
這一點非常重要，因為大多數(shù)癌癥藥物都是用于治療的，如果有一種用于預防的藥物也可以抗衰老，意義就大不一樣。
目前，世界各地的實驗室都開始測試eRapa（一種雷帕霉素腸溶劑）和其他配方對各種年齡相關(guān)疾病的影響。
圖注：正在進行中的eRapa臨床試驗
例如，一項2012年的研究發(fā)現(xiàn)，在9個月大時開始使用eRapa可以減緩小鼠心臟、肝臟、肌腱、肺等組織的衰老特征；但在對小鼠生殖系統(tǒng)和眼睛的衰老情況測試中發(fā)現(xiàn)，使用eRapa的小鼠睪丸退化和白內(nèi)障的發(fā)生率明顯更高[7]
與此結(jié)果不同的是，2014年發(fā)表的另一項研究表明，eRapa可以延長小鼠的壽命和健康壽命：在19個月大時開始長期給予腸內(nèi)雷帕霉素，可以提升小鼠的存活率并提高其晚年健康狀況的多項指標，并且在老年小鼠的睪丸退化或白內(nèi)障方面沒有差異。[8]
學界目前認為，雷帕霉素的潛在延壽機制是通過抑制mTOR來發(fā)揮功效的。(參閱：連吃10年藥物抗衰，效果如何？)
雷帕霉素是一種mTOR抑制劑，它通過抑制mTOR蛋白活性，防止免疫系統(tǒng)細胞增殖攻擊捐贈的器官，從而防止器官移植者的排異反應。
mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）通過參與體內(nèi)多種信號通路調(diào)節(jié)細胞增殖、自噬和凋亡。研究表明，mTOR信號通路還與癌癥、關(guān)節(jié)炎、胰島素抵抗、骨質(zhì)疏松癥等疾病有關(guān)。[9]
mTOR共有兩個復合體：mTORC1和mTORC2，其中mTORC1一直以來都是衰老研究的主要焦點，許多研究表明它是獲得性疾病和年齡相關(guān)疾病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。
當營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子充足時，mTORC1會促進細胞大量積累的合成代謝途徑。當營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子缺乏時，它會促進細胞的分解代謝過程，使其得以生存。[10]
mTORC1會響應各種激活信號（營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子等）和抑制信號（應激，如基因毒性、氧化反應等）。兩者都會導致其下游效應物的激活，并在衰老和癌癥中發(fā)揮作用。
圖注：雷帕霉素通過抑制mTORC1對衰老產(chǎn)生影響（此模型中未考慮mTORC2）
圖注：衰老與老年疾病
衰老會導致或加速各種成年晚期疾病。雷帕霉素對這些疾病均有不同的影響。圖中的綠色箭頭顯示了它對一些疾?。ㄈ绨┌Y、心臟病、神經(jīng)退行性疾?。┑闹委熥饔茫t色箭頭顯示了它對其他疾?。ㄈ?型糖尿病和腎臟疾病）的有害作用。金色箭頭表示它對免疫系統(tǒng)有利有弊，稱之為免疫調(diào)節(jié)劑可能更合適[11]。
綜上，雖然雷帕霉素可能是逆轉(zhuǎn)衰老的有效方法，但實際應用中仍需考慮差異效應，對每位患者是否適合接受雷帕霉素治療進行評估。
右圖中展示的是，我們設(shè)想在未來，能找到一個進入衰老黑匣子的突破口，并將所有箭頭都變成綠色，也就是讓雷帕霉素對每種衰老相關(guān)疾病都能有所助益，用新療法進一步延長人們的壽命與健康壽命。
如果的確如此，對mTOR系統(tǒng)在衰老及其疾病方面的更深入研究將迎來更激動人心的未來。
這里是只做最硬核續(xù)命學研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！
—— TIMEPIE ——
參考文獻
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