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對于線索和預(yù)測結(jié)果之間關(guān)聯(lián)控制行為的神經(jīng)機(jī)制，研究者們會通常使用關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)框架對其神經(jīng)控制進(jìn)行研究。這些框架并不能完全解釋新穎性對行為和未來聯(lián)想學(xué)習(xí)的影響。

近期，Erin S. Calipari團(tuán)隊在Nature Neuroscience 雜志上發(fā)表了他們在小鼠實驗中的結(jié)果，“Dopamine signaling in the nucleus accumbens core mediates latent inhibition”。

系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)研究的重點是關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)的神經(jīng)機(jī)制，目標(biāo)是確定大腦回路的編碼線索和預(yù)測結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)，從而控制行為。然而，其他依賴經(jīng)驗的因素，如新穎性，在決定聯(lián)想學(xué)習(xí)的軌跡中起著重要的因果作用。確定刺激、新習(xí)慣和未來學(xué)習(xí)之間相互作用的神經(jīng)基礎(chǔ)，以及是否能用聯(lián)想因素或非聯(lián)想因素對其進(jìn)行解釋，對理解基本的神經(jīng)行為過程至關(guān)重要。

研究已經(jīng)表明，紋狀體區(qū)域（如伏隔核(NAc)）中的多巴胺受新奇事物的調(diào)節(jié)。細(xì)胞外多巴胺水平受新穎性和習(xí)慣性影響，并且基礎(chǔ)多巴胺的水平與注意力相關(guān)。

盡管之前的研究表明多巴胺受新穎性的影響，但技術(shù)上的限制阻礙了我們系統(tǒng)地定義：

(1)新穎性是否以及如何以一種特定的時間方式發(fā)生，以及在NAc核心中影響這些信號的行為因素；

(2)NAc核心的多巴胺信號是否通過非聯(lián)想因素導(dǎo)致新穎性對學(xué)習(xí)的影響，以及這是否會影響未來的聯(lián)想學(xué)習(xí)。

本項研究中，研究者們觀察并操縱多巴胺在中性刺激重復(fù)呈現(xiàn)期間的反應(yīng)，以了解多巴胺反應(yīng)是如何跟蹤新穎性和習(xí)慣性，從而影響未來的聯(lián)想學(xué)習(xí)。

中性線索喚起的多巴胺隨著習(xí)慣化而減少

使用基因編碼的多巴胺傳感器，在NAc核心的投射目標(biāo)水平上記錄體內(nèi)多巴胺動態(tài)（圖1a）。研究者們在連續(xù)兩天的隨機(jī)時間安排中記錄了6-7次中性刺激在85分貝下呈現(xiàn)時的多巴胺反應(yīng)（圖1a，b）。首先，新奇的中性刺激在第一次暴露時便可誘發(fā)多巴胺瞬變 (圖1c,d)。

圖1. 中性刺激引起的多巴胺反應(yīng)在重復(fù)呈現(xiàn)時減少

接下來，多巴胺對相同刺激的反應(yīng)在重復(fù)暴露后逐漸減少(圖1d)。具體來說，多巴胺反應(yīng)的峰值在刺激時(圖1d)和跨刺激間(圖1e,f)都有所下降。雖然多巴胺反應(yīng)峰值跟蹤了中性線索的習(xí)慣化，但多巴胺清除沒有變化(圖1g,h) 。

這些結(jié)果表明，在沒有結(jié)果的情況下，NAc核心多巴胺反應(yīng)跟蹤刺激的新奇性和熟悉性。也就是說，當(dāng)刺激在重復(fù)暴露中變得更加熟悉時，刺激引起的多巴胺信號就會減弱。

對中性線索的習(xí)慣性減少了未來的學(xué)習(xí)

小鼠被預(yù)先暴露于刺激，連續(xù)4個階段，每個階段共33次刺激，以誘導(dǎo)習(xí)慣化(圖2a)。在暴露前的一段時間之后，動物們經(jīng)歷了恐懼條件反射。在條件反射第一階段結(jié)束時，與CS和預(yù)先暴露的CS+相比，CS+產(chǎn)生了更強(qiáng)的僵直反應(yīng)(圖2c)。

重要的是，在第一次電擊之前的第一次試驗中，僵直到CS+和預(yù)先暴露的CS+之間沒有區(qū)別(圖2d)。這些結(jié)果顯示了強(qiáng)烈的潛在抑制作用。

圖2.在隨后的恐懼學(xué)習(xí)過程中，提示暴露導(dǎo)致多巴胺反應(yīng)和學(xué)習(xí)率下降

多巴胺反應(yīng)追蹤潛在抑制

我們發(fā)現(xiàn)，與暴露前的CS+相比，多巴胺對CS+的反應(yīng)更弱(圖2e-j)。CS+引起的多巴胺反應(yīng)大于基線多巴胺水平；然而，多巴胺對預(yù)先暴露的CS+的反應(yīng)與這一基線沒有不同(圖2h)。與暴露前的CS+相比，CS+出現(xiàn)后多巴胺信號返回基線的時間增加(圖2i,j)。

總的來說，與行為反應(yīng)類似，CS+的多巴胺反應(yīng)在暴露前后減少，這種影響隨著額外的訓(xùn)練而消失，突出表明暴露前延緩了未來中性刺激的學(xué)習(xí)率。

潛在的去抑制消除了多巴胺的差異

當(dāng)恐懼條件反射發(fā)生在與線索暴露前不同的情境中時，情境切換確實如預(yù)期的那樣消除了行為潛在抑制效應(yīng)(圖3)。在之前的實驗中觀察到的，對預(yù)先暴露的線索減少的多巴胺反應(yīng)也會在現(xiàn)在將預(yù)先暴露的線索置于新的環(huán)境中時消失(圖3c)。因此，行為控制潛在抑制能夠以一種可預(yù)測的方式改變多巴胺反應(yīng)，這表明多巴胺可能是其表達(dá)的原因。

圖3.通過語境切換引入新穎性可以消除潛在抑制的多巴胺特征

暴露前的多巴胺是潛在抑制的原因

對于預(yù)先暴露的線索，減少的多巴胺信號是否確實導(dǎo)致了潛在的抑制？在恐懼條件反射的第一次試驗中檢測到最大的多巴胺反應(yīng)(圖4a)，這表明潛在的抑制效應(yīng)是在每個試驗的初始階段確定的。事實上，在暴露前較短的線索暴露也能夠誘發(fā)潛在的抑制。

在線索過程中刺激多巴胺末端(通過選擇性表達(dá)在NAc多巴胺末端的ChR2)足以阻斷潛在的抑制效應(yīng)，并恢復(fù)該線索的正常學(xué)習(xí)軌跡(圖4e)。多巴胺末端的抑制并沒有導(dǎo)致更大的潛在抑制效應(yīng)(圖4e)。

總的來說，這些結(jié)果表明，在條件反射的第一天(在前暴露期之后)，多巴胺對預(yù)暴露線索的反應(yīng)減弱是觀察到的行為效應(yīng)的原因。

圖4.多巴胺對預(yù)先暴露的線索的反應(yīng)是導(dǎo)致未來厭惡學(xué)習(xí)的原因; 預(yù)先暴露的線索不能作為條件抑制劑

在NAc核心的多巴胺是由新的、中立的刺激單獨誘發(fā)的，并且這些反應(yīng)會對有價刺激的未來學(xué)習(xí)產(chǎn)生因果影響。反復(fù)試驗的多巴胺反應(yīng)模式跟蹤了新中性刺激的習(xí)慣，以及在未來的聯(lián)想學(xué)習(xí)中觀察到的對習(xí)慣和新刺激的多巴胺反應(yīng)模式。此外，研究者證明了這些信號在這個過程中成因果關(guān)系。

結(jié) 論

本研究證明了多巴胺信號和刺激的新穎性之間的因果時間特異性聯(lián)系，影響了當(dāng)前和未來的行為。重要的是，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了多巴胺作為基于效價的預(yù)測信號的理論，并強(qiáng)調(diào)了多巴胺在NAc核心對當(dāng)前和未來行為的新穎性影響中的因果作用。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41593-022-01126-1

參考文獻(xiàn)

Kutlu MG, Zachry JE, Melugin PR, Tat J, Cajigas S, Isiktas AU, Patel DD, Siciliano CA, Schoenbaum G, Sharpe MJ, Calipari ES. Dopamine signaling in the nucleus accumbens core mediates latent inhibition. Nat Neurosci. 2022 Jul 28. doi: 10.1038/s41593-022-01126-1. Epub ahead of print. PMID: 35902648.

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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