導(dǎo)讀

前些日子，會員群里有讀者讓派派盤點一下那些曾經(jīng)風光無兩，如今卻跌落神壇的抗衰神藥。應(yīng)大家的要求，今天就安排上。

由于每一種抗衰藥物都或多或少存在一些爭議，如果隨便一本水刊的結(jié)論都要考慮在內(nèi)的話，那大概沒有任何藥物能夠幸免于難。

在本文中，派派衡量藥物能否延壽的依據(jù)，主要是其在美國國家老齡化研究所開展的“ITP計劃”（Intervention Testing Program，干預(yù)測試計劃）中的表現(xiàn)。該項目由美國官方抗衰機構(gòu)牽頭，一群業(yè)內(nèi)科研大佬在多中心、多指標、高規(guī)格的實驗中，測試各種抗衰藥物對小鼠衰老速度的影響。

而下面五種明星抗衰藥物，每一種都曾被抗衰界寄予厚望，最后都慘遭ITP打臉。

幾年前，集健腦、減肥、消炎、抗衰等多重功效于一身的二甲雙胍，是當之無愧的抗衰界頂流。在它的加持下，糖尿病患者的壽命比非糖尿病患者還要長[1]，后來還成為了FDA批準的全球首個抗衰臨床研究TAME（Targeting Aging with Metformin，用二甲雙胍靶向衰老）中的研究對象，一時風頭無兩。

藥紅是非多，先有科學(xué)家指出二甲雙胍會增加阿爾茨海默病風險[2]、加重衰老導(dǎo)致的線粒體功能障礙[3]，后又發(fā)現(xiàn)二甲雙胍甚至可能禍及后代，使新生兒的生殖器缺陷幾率提高40%[4]。

在ITP實驗中，二甲雙胍再次發(fā)揮失常，并未對小鼠壽命產(chǎn)生顯著影響[5]（《淘汰二甲雙胍，發(fā)掘雷帕霉素，抗衰“造星廠”ITP計劃究竟是什么？》）。

圖注：ITP實驗中服用1000ppm二甲雙胍的雄性（左）、雌性小鼠（右）與對照組的存活曲線

對此，ITP負責人之一的Richard Miller教授曾在播客中表示，這并不能說明二甲雙胍無效，因為它的延壽功能已經(jīng)在人體臨床中得到過驗證。也許存在一種可能：二甲雙胍對人有效，但對小鼠無效[6]。

TAME項目的負責人Nir Barzilai也自信地表示，靶向二甲雙胍的TAME抗衰實驗不會失敗。但因為疫情、資金等原因，TAME遲遲無法啟動，二甲雙胍的聲勢在諸多質(zhì)疑聲中漸漸衰弱。

近日，Nir Barzilai博士對外宣布，已經(jīng)和來自沙特的Hevolution Foundation基金會達成合作，基金會將為TAME提供1/3的研究資金。萬眾矚目的TAME啟動有望，二甲雙胍說不定又能趁勢而起，也未可知。

自從制藥巨頭葛蘭素史克以7.2億美元的價格收購大衛(wèi)·辛克萊主攻白藜蘆醇的公司Sirtris，然后因受試者出現(xiàn)腎衰竭、研究遲遲沒有成果等原因，不得不宣布終止相關(guān)研究之后，白藜蘆醇的抗衰功效就備受質(zhì)疑。

2010年和2013年，ITP研究人員先后兩次發(fā)文[7,8]，稱白藜蘆醇可能存在一些健康益處，但在延長壽命方面卻是真的沒有任何天分。無論小鼠的年齡大?。?個月或12個月），也不管服用劑量高低（300ppm或1200ppm）, 白藜蘆醇組的生存曲線始終和對照組難分高下。

服用300ppm和1200ppm白藜蘆醇的雄性（左）、雌性小鼠（右）與對照組的存活曲線

對此，辛克萊非常淡定，表示大家做不出他研究中的延壽效果，不要怪白藜蘆醇不行，而是要從自己身上找原因。因為實驗中可能存在的變量太多，例如受試者年齡、是否肥胖、是否隨餐服用等因素都會影響白藜蘆醇的吸收效果，需要考慮在內(nèi)。

一些野生研究也會時不時地跳出來支持辛克萊，如本月在Nature子刊上發(fā)表的一篇論文指出[9]，白藜蘆醇分為順式與反式兩種，二者會對機體產(chǎn)生不同影響，卻又能在一定條件下發(fā)生轉(zhuǎn)化，一定程度上能夠解釋實驗結(jié)果不同的原因（《抗衰靈藥白藜蘆醇又要支棱起來了？Nature子刊：沒有抗衰效果可能是材料沒選對》）。

自古以來，我國就流傳著“茶為萬病之藥”的傳說。綠茶中包含多酚、維生素、氨基酸、有機酸等多種活性成分，不僅對健康大有裨益，還能夠降低死亡率，延長壽命[10]，因此一直被視為能與咖啡一較高下的抗衰圣品。

但ITP的研究卻發(fā)現(xiàn)，綠茶提取物除了降低了中年雌性小鼠的死亡率之外（但沒有達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著水平），對其他年齡段小鼠來說卻是服用了個寂寞，根本不能延長壽命[8]。

服用綠茶提取物后，中年雌性小鼠死亡率降低

雖然質(zhì)疑了東方神葉的抗衰效果，但ITP并沒有一竿子打死，而是在論文結(jié)尾認真探討了為什么之前許多研究中綠茶能夠延壽，而ITP卻做不出來相似的效果。研究人員指出，實驗中小鼠的品系、提取物中的活性成分等因素帶來的差異。

例如，本研究中使用的是基因異質(zhì)性小鼠，每只在遺傳上都是獨一無二的，可以避免單一基因型對結(jié)果的影響。而之前證明綠茶多酚可以延壽的某一實驗中，使用的是C57BL/6NNia小鼠[11]，研究人員猜測或許是該品類小鼠的某種特性與綠茶發(fā)揮作用，延長了壽命。

此外，綠茶中含有幾十種活性成分，研究人員認為不同批次、來源的綠茶提取物中活性成分可能有些不同，并且隨食物服用時各成分的穩(wěn)定性和效果也存在著差異。

2021年，ITP的最新研究成果往NAD+前體圈子里扔了個炸彈：與NMN齊名的抗衰神藥NR（煙酰胺核糖），在實驗中竟然沒有表現(xiàn)出明顯的延壽效果[12]。（《前沿｜美國國立衰老研究所：雌激素“反水”偏愛雄性，“神藥”NR難續(xù)往日風光》）

實驗中發(fā)現(xiàn)服用1000ppm NR的小鼠，血清中煙酰胺水平提高，但并未檢測到NR。這可能是因為NR的檢測標準較高（500ng/ml，而煙酰胺的檢測標準則為25ng/ml），或者是因為NR已經(jīng)代謝為煙酰胺。但是，研究中并未發(fā)現(xiàn)小鼠的NAD+水平顯著提高[6]。

對于這樣的結(jié)果，NR開山鼻祖查理斯·布倫納并不買賬，認為在一個研究NAD+前體的實驗中，NAD+水平?jīng)]有提高表明該研究本身就存在重大問題。

ITP研究人員也猜測，改變實驗中的NR劑量，結(jié)果可能會有所不同。因為研究目標是延長壽命的同時盡量減少副作用，所以使用的NR劑量較低，也許并沒有達到有效劑量。

NR的折戟，使得相關(guān)NAD+補劑受到了一些質(zhì)疑。但信的不買，買的不信，實驗結(jié)果并沒有影響到繁榮的NAD+前體市場。以專攻NR補劑的公司ChromaDex為例，今年第一季度凈銷售額為1730萬美元，比去年同期增長18%。

此外，美國特種作戰(zhàn)司令部也沒把ITP的研究結(jié)果放在心上，論文發(fā)表幾個月后就宣布要與NAD+補劑公司MetroBiotech合作，推行“抗衰丸”的臨床試驗，認為這有望延緩衰老、受傷帶來的機能衰退。

魚油，大概屬于“黑紅”的抗衰明星，有人相信它能預(yù)防心血管疾病、抗炎抗衰[13]，僅在美國每年銷售額就超過10億美元；但與此同時，數(shù)量龐大的黑粉稱魚油會增加房顫風險[14]，長期攝入還會增強氧化應(yīng)激，加速衰老[15]。

兩派爭論不休，于是有人提出申請，要求ITP測一測魚油，結(jié)果顯示不同劑量（15000ppm與50000ppm）的魚油對于小鼠壽命沒有顯著影響[5]。但在實驗過程中，18個月大的雄性小鼠的體重隨著魚油劑量增加而增長。研究人員認為，這表明魚油具有生物活性，可能會在特定疾病中發(fā)揮作用。

圖注：魚油對雄性小鼠體重的影響

也許是因為魚油本就是黑紅，被ITP錘了依舊不痛不癢。為實驗提供原料的魚油公司Ocean Nutrition Canada并未就此事做出回應(yīng)，但各種魚油產(chǎn)品依舊賣得風生水起，至今仍在銷售榜中位列前茅。

時光派點評

ITP實驗的結(jié)果具有極高的參考價值，但也并非絕對沒有例外。畢竟，在小鼠身上起作用的效果在人類身上可能無效，反之亦然。

今天大熱的抗衰物質(zhì)，也許明天就會在人體臨床中慘遭滑鐵盧；而當下被認為無效的物質(zhì)，未來可能會在人體頗有奇效。

抗衰藥物來來往往，唯有我們對長壽的渴求永存，對抗衰的探索永不止步。

—— TIMEPIE ——