? ? G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR）與細胞信號轉(zhuǎn)導的很多、很多方面都有關系，這使得這群小蛋白成為了不少臨床藥物的熱門靶點。參與GPCR network的PSI研究員最近報道了P2Y12受體的結構。這個受體在血小板的凝集中起著舉足輕重的作用，因而是抗栓藥物的重要靶標。一些現(xiàn)有的抗栓藥，比如氯吡格雷（波立維），就是通過與這個受體結合而起效的。PSI解析出的新結構將為開發(fā)具有更好臨床特性的新藥提供幫助。

相似中的不同

? ? 就像其他GPCR一樣，P2Y12受體（上圖結構來自PDB條目4pxz）具有七根標志性的跨膜螺旋。不過，它與它同族們的結構倒也不是沒有區(qū)別。舉個栗子，其他GPCR的第五根螺旋（對應上圖中間那根斜著的綠色螺旋）中部存在一處彎折，但P2Y12受體的這根螺旋卻又長又直。此外，就如下文即將詳細闡述的那樣，P2Y12受體的配體結合位點并未暴露在外：數(shù)個環(huán)結構扣在配體（上圖中梅紅色）的頭上，將結合位點覆蓋得嚴嚴實實。

蛋白工程乃成功之母

? ? 在嘗試解明P2Y12受體結構的過程中，PSI的研究人員們再一次祭出了此前屢試不爽的GPCR結構研究神器。他們對受體進行改造，將一分子細胞色素b562插入受體第五根螺旋與第六根螺旋之間的環(huán)中間。這個被插進來的小蛋白就如一個把手，使本來喜歡“打滑”的受體們憑借于它堆疊在一起，結出漂亮的晶體。這張圖上的晶體網(wǎng)格當中，一個受體分子以紅色高亮顯示，與它連接的細胞色素分子以橙色高亮顯示。除這些之外，結晶過程還需要一種類似于脂質(zhì)的去垢劑（綠色），它的作用是把受體的跨膜部分粘在一起。

一開一關，明了簡單

? ? 分別來自PDB條目4pxz和4ntj的兩個結構展示了P2Y12受體配體結合位點驚人的構象變化。結合的是拮抗劑時，受體上部的構象較為開放，配體結合位點周圍的環(huán)大都呈無規(guī)則狀態(tài)，說明它們處于運動之中。然而，當結合的是激動劑時，配體結合位點周圍的環(huán)就會蓋在激動劑上，形成一個與外界隔絕的口袋。如想更為細致地探索這兩個不同的結構，請前往原網(wǎng)頁查看可互動的JSmol文件。

P2Y受體（PDB條目4pxz與4ntj）

? ? （ATP注：原文作者把這個小標題里第一個PDB號寫錯了，我這里改了過來。）

? ? 原網(wǎng)頁的JSmol界面展示了P2Y12受體的兩個結構。當與一個抗栓藥分子——也就是阻斷受體功能的拮抗劑——結合時，受體的結構比較開放，同時數(shù)個參與配體結合的環(huán)表現(xiàn)出無規(guī)則結構。而與一個帶有化學修飾的ADP分子——是個激活受體的激動劑——結合時，受體則將配體包裹起來，與外部隔絕。通過點擊原網(wǎng)頁界面下方的按鈕，你可以比較兩個結構的不同，或是改變蛋白的畫風。

? ? 17號之后我就要去預先體驗大學生活了（預科），本期估計是近期最后一更……開了學之后就鬼知道能什么時候更新了_(:з」∠)_不過無論如何，翻譯有趣的科普文章和寫有關離子通道的東西是我的個人愛好，我是不可能放棄這塊兒的，只是今后頻率會低很多……（遙遙無期的）下一期應該會是CXCR4~

? ? 本期主人公P2Y12受體是P2Y受體家族的一員，它們屬于A類GPCR，是一群其實底物并不限于嘌呤核苷酸的嘌呤能受體（purinergic receptor）。舉些例子，P2Y11的天然配體有ATP和UTP，P2Y6的有UDP和UTP，而P2Y14最有意思，它可以被UDP-葡萄糖激活，就是那個生化書上出現(xiàn)的用來合成糖原的家伙。扯句別的，嘌呤能受體中除了P2Y這一家之外還有兩家，三家又被歸為兩大類，區(qū)別在于配體的種類：天然配體是核苷的一類叫P1，更廣為人知的叫法是腺苷受體；天然配體是核苷酸的一類叫P2，其中除了P2Y外，還有一家叫P2X的受體。與P2Y不同，P2X不是GPCR，而是一幫ATP門控的陽離子通道，其結構與一家名叫上皮鈉通道（epithelial sodium channel, ENaC）的鈉通道十分相似，進化淵源可能也較近。跟P2Y們一樣，P2X們的職責五花八門，舉個例子的話，疼痛感知中就有它們的參與。好了，說回到P2Y受體。本文的主角P2Y12或許是P2Y受體中最出名的成員，因為ADP對血小板聚集的促進作用主要就是由它介導的。剛好，不少惡名昭彰的疾病都與不當?shù)难ㄐ纬捎嘘P，P2Y12就順理成章地成為了多種抗栓藥的迫害對象。不過，P2Y12的工作并不止于促進血小板聚集，就算是血小板上的P2Y12也是如此。比如說啊，研究表明，血小板上的P2Y12很可能是一個潛在的促炎因子，其對炎癥反應的調(diào)控作用至少部分地是通過介導血小板與白細胞間的直接互作產(chǎn)生的。有一項針對過敏性支氣管哮喘的研究發(fā)現(xiàn)，白三烯LTE4可以促進敏化后的易感小鼠的免疫細胞向肺部聚集，而耗竭血小板或給以氯吡格雷（上文出現(xiàn)過的P2Y12拮抗劑）都能阻止這一過程。更有意思的是，另有一項研究表明，普拉格雷（也是個P2Y12拮抗劑）可以緩解過敏性哮喘患者肺部對刺激性物質(zhì)的過度反應?？催@樣子，學界將來迫害P2Y12的興趣怕是只會有增無減。

? ? 因技術與能力限制，請前往原網(wǎng)頁以查看原文中所有超鏈接以及可互動的JSmol文件。

? ? 強烈推薦去PDB-101官網(wǎng)查看原文，順便探索一下這個干貨滿滿的科普平臺。

作者：David S. Goodsell

原文網(wǎng)址：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/p2y-receptors-and-blood-clotting

結構生物學亮點文章目錄：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/index

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RCSB PDB首頁：https://www.rcsb.org/

封面來源：Cattaneo, M. New P2Y12 Inhibitors. Circulation 121, 171-179 (2010). DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853069