中醫(yī)藥抗耐藥菌的機制是什么？

（前沿科學(xué)問題）

問題描述：

近年來，隨著人口老齡化趨勢加快及抗菌藥物的廣泛使用，耐藥菌所致感染性疾病發(fā)病率日益升高。耐藥菌所致的感染性疾病容易引發(fā)膿毒癥、膿毒性休克、多臟器功能衰竭。由于針對耐藥菌的抗菌藥物的選擇壓力逐年增加，往往出現(xiàn)抗感染治療失敗且病死率較高。耐藥菌所致感染性疾病的中醫(yī)基本病機為“正虛邪盛”，中醫(yī)治療多采用“扶正祛邪”治療法則，多能取得滿意療效。但現(xiàn)有研究尚不能全面揭示中醫(yī)藥抗耐藥菌的療效機制。中醫(yī)“扶正祛邪”理論中，“扶正”與“祛邪”在治療耐藥菌所致感染性疾病，特別是重癥感染性疾病時扮演的角色是什么？其療效優(yōu)勢具體在哪里？微觀機制是什么？回答以上問題，無疑對探究“扶正祛邪”理論的科學(xué)內(nèi)涵，揭示中醫(yī)藥抗耐藥菌的更深層次的療效機制，進而提高臨床療效、減輕抗菌藥物的用藥壓力具有重要的現(xiàn)實意義。

問題背景：

老年人由于免疫力低下、基礎(chǔ)病較多、反復(fù)住院及抗菌藥物暴露較頻繁等原因，容易感染耐藥致病菌，加之抗菌藥物選擇壓力較大，且細菌毒力強，常易發(fā)生重癥感染。若感染未能及時得到有效控制，可發(fā)展為膿毒癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征等，預(yù)后差，病死率高，給社會和家庭帶來沉重的負擔(dān)。

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療耐藥菌所致感染性疾病運用綜合手段，包括抗感染治療、氧療、液體管理、臟器功能支持、營養(yǎng)支持、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等，其中抗感染治療至關(guān)重要。然而，日益嚴峻的細菌耐藥給抗菌藥物的選擇帶來了諸多限制。同時，新型抗菌藥物的研發(fā)難度大，且投入臨床使用的速度遠遠跟不上細菌耐藥速度。糖皮質(zhì)激素雖然是機體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，但同時也可引起免疫抑制，造成真菌等繼發(fā)感染。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在耐藥菌所致感染性疾病的治療上還存在諸多缺陷。

耐藥菌所致感染性疾病可參照中醫(yī)學(xué)“外感病”“溫病”辨證施治，治療上“扶正祛邪”治則貫穿始終。從“祛邪”角度分析，中醫(yī)藥對細菌具有不同程度的直接抑制、延緩/逆轉(zhuǎn)耐藥作用，或中醫(yī)藥聯(lián)合抗菌藥物對耐藥菌具有協(xié)同增效作用，并可清除耐藥菌感染所致的過度分泌的炎癥因子。從“扶正”角度分析，中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)人體免疫力，提高抗病能力，即扶助“正氣”，通過激活人體自身修復(fù)機制，減輕臨床癥狀，加快痊愈。通過“扶正”以“祛邪”，通過“祛邪”以利于恢復(fù)“正氣”。同時，中藥具有多成分、多靶點、多作用途徑、不易耐藥的特點，在“整體觀念”和“辨證論治”的指導(dǎo)下，在抗感染的同時對靶器官損傷也有保護、修復(fù)作用，這是中醫(yī)學(xué)獨特的優(yōu)勢。在此次抗擊新冠肺炎疫情中，眾多的臨床實踐和規(guī)范化研究均證實了中醫(yī)藥在感染領(lǐng)域有獨特的療效優(yōu)勢。中醫(yī)藥治療感染性疾病，特別是耐藥菌感染所致棘手的感染性疾病的客觀療效在哪里？中醫(yī)藥的優(yōu)勢在哪里？中醫(yī)藥的作用靶點和療效機制究竟在哪里？這些問題亟待解決。

最新進展：

相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，耐藥菌所致感染性疾病的中醫(yī)證候多為復(fù)合證候，正虛邪實貫穿于疾病的整個過程。在疾病的不同階段，邪實和正虛孰輕孰重，動態(tài)演變，扶正祛邪的治療法則隨之主次各異。但目前有關(guān)中醫(yī)藥治療耐藥菌所致感染性疾病的多中心臨床療效評價研究較少，僅有的研究規(guī)模小且證據(jù)級別較低，并不能全面揭示中醫(yī)藥辨證施治的客觀療效及機制。

與現(xiàn)代抗感染藥物相比，中藥來源廣泛、成分復(fù)雜，具有多作用靶點、不易產(chǎn)生耐藥等特點，是研發(fā)新型抗感染藥物的重要來源。中藥抑制耐藥菌的機制大致可歸結(jié)為干擾細菌生化代謝的直接抑制作用，以及一定程度上增加抗菌藥物的活性、延緩/逆轉(zhuǎn)細菌耐藥。雖然現(xiàn)有體外研究已經(jīng)篩選出許多具有直接/協(xié)同抑菌作用的中藥，但關(guān)于干預(yù)機制和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的具體研究尚淺，不利于開發(fā)新型中藥抗感染制劑。此外，中藥還可影響細菌內(nèi)毒素、毒力因子等致病、促炎物質(zhì)的分泌。中藥除了直接作用于耐藥菌，更重要的是通過干預(yù)免疫失衡、炎癥反應(yīng)、氧化、微循環(huán)、中性粒細胞吞噬與自噬等途徑減輕感染對人體的損害。但目前體內(nèi)研究多集中在中藥的抗炎作用及其部分作用機制，對調(diào)節(jié)失衡免疫狀態(tài)的研究尚淺，而免疫功能失衡可進展為免疫抑制，是導(dǎo)致感染性疾病患者死亡的重要原因。

近年來，西醫(yī)在抗菌藥物研發(fā)和危重癥臟器功能支持治療等方面取得了一些進展，但耐藥菌所致感染性疾病的病死率仍居高不下。而中西醫(yī)結(jié)合綜合療法在此領(lǐng)域中取得了較滿意的療效。因此，建議深入研究中醫(yī)藥治療耐藥菌所致感染性疾病的療效機制，需要攻克的科學(xué)難題包括但不限于：

從中醫(yī)藥中尋找新的抗感染藥物，并揭示中醫(yī)藥確切的療效機制；

中醫(yī)“正氣虛弱”“邪毒亢盛”的本質(zhì)及“扶正法”“祛邪法”的微觀機制和科學(xué)內(nèi)涵；

中醫(yī)藥調(diào)節(jié)耐藥菌感染機體免疫功能整個環(huán)節(jié)的作用機制。

重要意義：

目前，細菌耐藥愈演愈烈，單憑抗菌藥物和西醫(yī)常規(guī)治療手段不能很好地解決耐藥菌引發(fā)的一系列難治性感染性疾病。中醫(yī)藥在治療感染性疾病方面積累了豐富的理論和實踐經(jīng)驗。現(xiàn)有研究證實，中醫(yī)“扶正祛邪”治則在耐藥菌所致感染性疾病的治療上發(fā)揮積極作用。通過更深層次的系統(tǒng)研究，有助于挖掘中醫(yī)藥在此領(lǐng)域的治療優(yōu)勢，闡明中醫(yī)正邪理論和扶正祛邪治則的科學(xué)內(nèi)涵，為抗耐藥菌中藥新藥的研發(fā)和推廣提供客觀依據(jù)及可借鑒的方法學(xué)內(nèi)容。同時，中醫(yī)藥“簡、便、效、廉”的優(yōu)勢能減少昂貴藥物及技術(shù)的使用，有利于更加合理地分配社會醫(yī)療資源，減輕社會和家庭的經(jīng)濟負擔(dān)。中醫(yī)藥的理論特色和長期在感染性疾病救治實踐中積累的豐富經(jīng)驗，對治療耐藥菌所致感染性疾病具有無可估量的價值和優(yōu)勢。