一

什么是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一種新型療法，結(jié)合了單克隆抗體的靶向功能和小分子化療藥或毒素的細(xì)胞毒性活性。單克隆抗體對(duì)癌細(xì)胞或其他靶細(xì)胞群中表達(dá)的抗原具有特異性，一般來(lái)說(shuō)，抗原在正常組織中的表達(dá)量較低或不表達(dá)。然后，抗體通過(guò)化學(xué)連接子與化療藥物或毒素連接，細(xì)胞毒性分子在靶細(xì)胞內(nèi)內(nèi)化或在靶細(xì)胞周圍的微環(huán)境中釋放后，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。??

二

FDA對(duì)ADC產(chǎn)品的監(jiān)管

ADC產(chǎn)品作為一種生物制品受到FDA監(jiān)管，也被視為一種組合產(chǎn)品。

“Questions and Answers on Biosimilar Development and the BPCI Act (September 2021, rev 2): Q.ll.3”?

和

“Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates (Draft February 2022)”

?這兩份指南提供了有關(guān)抗體偶聯(lián)藥物監(jiān)管的更多詳細(xì)信息。

出于ADC產(chǎn)品的上市目的，申辦方需要向FDA提交351(a)生物制劑許可申請(qǐng)。FDA的產(chǎn)品質(zhì)量審評(píng)組成員包括生物制品審評(píng)員和小分子產(chǎn)品審評(píng)員。

ADC產(chǎn)品于20多年前首次在美國(guó)獲批，目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)12款此類產(chǎn)品。絕大多數(shù)正在開(kāi)發(fā)的ADC產(chǎn)品都集中在腫瘤領(lǐng)域。據(jù)估計(jì)，截至今年春季，正在開(kāi)發(fā)的ADC產(chǎn)品大約有428個(gè)。

三

ADC產(chǎn)品臨床開(kāi)發(fā)的生產(chǎn)注意事項(xiàng)

支持臨床開(kāi)發(fā)期間的生產(chǎn)

在為ADC臨床開(kāi)發(fā)（如首次人體一期研究）準(zhǔn)備監(jiān)管申報(bào)材料時(shí)，與其他類型的重組治療蛋白相比，申報(bào)材料的模塊3部分將包括幾個(gè)不同的組成部分：

一般情況下，包括多個(gè)原料藥文件夾。

第一個(gè)原料藥文件夾需要說(shuō)明未偶聯(lián)抗體的生產(chǎn)和控制情況。

值得注意的是，美國(guó)FDA將未偶聯(lián)的單克隆抗體視為關(guān)鍵中間體。這樣可使抗體的生產(chǎn)和許可完全符合良好生產(chǎn)規(guī)范要求。

剩余的原料藥文件夾將包括連接子-有效載荷和偶聯(lián)抗體的信息。

就連接子-有效載荷而言，可以引用藥物主文件來(lái)獲取連接子有效載荷的信息。如果沒(méi)有藥物主文件，則需要說(shuō)明連接子和有效載荷的生產(chǎn)和控制，以及與這兩種成分相關(guān)的雜質(zhì)。此外，還需要包含將連接子和小分子與單克隆抗體偶聯(lián)的生產(chǎn)工藝信息。

最后是藥物制劑文件夾，描述產(chǎn)品的灌裝/包裝過(guò)程。

一期IND申請(qǐng)中應(yīng)包含的生產(chǎn)信息??

對(duì)于未偶聯(lián)的單克隆抗體，藥物原液部分應(yīng)列出任何其他重組治療性單克隆抗體通常包括的所有信息。應(yīng)列出有關(guān)細(xì)胞基質(zhì)的建立、表征，以及對(duì)該細(xì)胞基質(zhì)的任何外源性因子安全性評(píng)估的信息。還應(yīng)包含有關(guān)原材料的信息。

FDA希望在一期IND中對(duì)未偶聯(lián)抗體進(jìn)行全面表征。還應(yīng)提供未偶聯(lián)抗體的放行和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)、工藝流程摘要、除病毒驗(yàn)證信息、分析方法說(shuō)明，以及未偶聯(lián)單克隆抗體至少一個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，但最好有三個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

如果可以參考藥物主文件來(lái)支持連接子-有效載荷的生產(chǎn)信息，試驗(yàn)性新藥申請(qǐng)應(yīng)包括一份授權(quán)書(shū)，授權(quán)書(shū)一般放在模塊1中。

在模塊3的DS部分，應(yīng)提供連接子-有效載荷的化學(xué)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、連接子和有效載荷的雜質(zhì)譜，以及毒理和臨床批次的分析證書(shū)(CoA)。

如果沒(méi)有新藥主文件供參考，則應(yīng)在模塊3的DS部分列出連接子-有效載荷的完整生產(chǎn)信息。包括結(jié)構(gòu)表征、雜質(zhì)信息，以及使用液相色譜-質(zhì)譜和一期IND。雜質(zhì)譜應(yīng)包括與產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)、與工藝相關(guān)的雜質(zhì)，以及任何有關(guān)立體化學(xué)的信息。

應(yīng)提供連接子-有效載荷的合成方案、工藝流程說(shuō)明。還應(yīng)評(píng)估臨床批次中與小分子藥物有關(guān)的游離雜質(zhì)，這些雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)ICH指南或通過(guò)毒理學(xué)研究進(jìn)行鑒定。

應(yīng)提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法說(shuō)明和足夠的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)?；谙嗤铣陕窂降拈_(kāi)發(fā)批次可為臨床產(chǎn)品的穩(wěn)定性提供良好支持?jǐn)?shù)據(jù)。

此外，還應(yīng)提供毒理學(xué)和臨床批次的分析證書(shū)。

對(duì)于偶聯(lián)抗體產(chǎn)品，模塊3的DS部分應(yīng)包括偶聯(lián)過(guò)程的描述、偶聯(lián)過(guò)程中使用的任何原材料、與工藝和產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)鑒定、雜質(zhì)限值，以及偶聯(lián)抗體的完整表征。

應(yīng)提供評(píng)估偶聯(lián)抗體效力的試驗(yàn)，其中應(yīng)包括結(jié)合試驗(yàn)和基于細(xì)胞的細(xì)胞毒性試驗(yàn)。

還應(yīng)提供放行和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并提供至少一個(gè)月、最好是三個(gè)月的數(shù)據(jù)。

還需要注意的是，對(duì)于未偶聯(lián)抗體和偶聯(lián)抗體原液，應(yīng)在一期納入微生物負(fù)荷監(jiān)測(cè)點(diǎn)，并收集這些微生物負(fù)荷監(jiān)測(cè)點(diǎn)的數(shù)據(jù)和趨勢(shì)。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，這些數(shù)據(jù)可為微生物控制策略提供參考，對(duì)最終上市階段的控制策略非常重要。

對(duì)于處于一期的藥物制劑，與其他重組治療蛋白類似，應(yīng)提供輔料的說(shuō)明和質(zhì)量、最終制劑處方的信息、無(wú)菌灌裝/包裝的工藝描述、容器的信息、放行和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。與最終制劑的其他成分類似，也應(yīng)提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，同樣，應(yīng)提供至少一個(gè)月、最好是三個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

表征和控制策略??

ADC產(chǎn)品的表征和控制策略的制定是整個(gè)臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃的重點(diǎn)，需要牢記一些要點(diǎn):?

對(duì)產(chǎn)品的全部作用機(jī)制進(jìn)行表征（包括與單克隆抗體Fab區(qū)域相關(guān)的結(jié)合和阻斷活性）

評(píng)估抗體產(chǎn)品的Fc區(qū)域。若單克隆抗體是IgG1，則應(yīng)評(píng)估與抗體相關(guān)的效應(yīng)功能潛力，包括未偶聯(lián)產(chǎn)品和偶聯(lián)產(chǎn)品。對(duì)于通過(guò)突變特定氨基酸殘基來(lái)排除效應(yīng)功能的IgG1抗體，應(yīng)確定突變對(duì)Fc區(qū)域活性的影響

在偶聯(lián)前和偶聯(lián)后鑒定單克隆抗體的結(jié)合活性，以評(píng)估偶聯(lián)對(duì)結(jié)合活性的影響，并確保保留適當(dāng)水平的活性。對(duì)于偶聯(lián)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，必須在一期前完成細(xì)胞毒性檢測(cè)，這也是上市階段的控制策略的必要條件

重視分析方法開(kāi)發(fā)計(jì)劃的管理，以便在三期研究開(kāi)始前對(duì)分析方法進(jìn)行優(yōu)化和驗(yàn)證?？刂撇呗詰?yīng)在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中不斷改進(jìn)。根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)需要將放行或穩(wěn)定性檢測(cè)添加到實(shí)驗(yàn)方案中，或?qū)⑵鋸膶?shí)驗(yàn)方案中刪除

對(duì)于產(chǎn)品的

連接子-有效載荷

部分，一期的表征和控制策略應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：

臨床批次中的游離藥物和相關(guān)雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)ICH指南或通過(guò)毒理學(xué)研究進(jìn)行鑒定

確保毒理批次與臨床批次之間保持可比的藥物抗體比(DAR)

對(duì)于二期及之后的生產(chǎn)，需要確保連接子-有效載荷的雜質(zhì)情況得到充分表征（包括對(duì)含量超過(guò)0.1%的單個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)定），這種表征應(yīng)在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)開(kāi)始前完成

在二期結(jié)束時(shí)，應(yīng)該能夠與FDA討論選擇連接子-有效載荷成分的起始原料。這是與FDA進(jìn)行討論的關(guān)鍵所在，因?yàn)樵讷@批上市時(shí)，監(jiān)管起始原料是GMP監(jiān)管的實(shí)施對(duì)象

管理臨床開(kāi)發(fā)期間的變更?

任何類型的產(chǎn)品在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中都不可避免會(huì)發(fā)生生產(chǎn)變更，ADC產(chǎn)品也不例外。在考慮生產(chǎn)變更時(shí)，目標(biāo)應(yīng)該是管理變更，以便在三期之前最終確定或盡可能接近最終的商業(yè)工藝規(guī)模。凡事預(yù)則立，不預(yù)則廢。如果能對(duì)變更進(jìn)行適當(dāng)管理，就能大大降低生產(chǎn)變更導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量變化的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能保護(hù)臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中所生成所有臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性。

?

關(guān)于在三期實(shí)施重大變更的問(wèn)題，其中一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是，可能已經(jīng)在三期研究中收集了安全性和有效性信息。

根據(jù)變更的性質(zhì)和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可能需要在變更前和變更后的產(chǎn)品之間生成一些橋接數(shù)據(jù)，確保在三期臨床研究中收集的所有數(shù)據(jù)都與最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性相關(guān)。

?

臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中的生產(chǎn)變更始終需要進(jìn)行可比性分析。

所需的可比性分析程度取決于對(duì)工藝實(shí)施的變更類型。在考慮生產(chǎn)變更時(shí)，尤其是在進(jìn)入后期開(kāi)發(fā)階段時(shí)，在考慮變更類型，更重要的是考慮變更時(shí)間時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以支持商業(yè)有效期。

?

對(duì)于小分子，連接子和連接子-有效載荷，變更后的批次應(yīng)符合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，并與歷史批次相當(dāng)。如果在變更后的產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)額外的雜質(zhì)，則應(yīng)說(shuō)明雜質(zhì)安全性的理由。

?

管理臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中的變更以及支持一般開(kāi)發(fā)計(jì)劃的另一個(gè)重要考慮因素是如何

管理批次間的差異性

。

未偶聯(lián)單克隆抗體是一種生物產(chǎn)品，我們知道這種產(chǎn)品在不同批次之間會(huì)有差異和異質(zhì)性。在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中，應(yīng)該考慮和計(jì)劃捕捉產(chǎn)品異質(zhì)性和工藝差異性。需要嘗試使用多個(gè)臨床單克隆抗體和偶聯(lián)原液批次，來(lái)生產(chǎn)臨床制劑批次，以便在臨床研究中捕捉抗體和偶聯(lián)抗體原液生產(chǎn)過(guò)程的差異性。

在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，特別是支持上市申請(qǐng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，臨床批次的差異性將變得非常重要。如果只使用單一批次的未偶聯(lián)單克隆抗體來(lái)生產(chǎn)所有臨床材料，那么當(dāng)試圖建立可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，就會(huì)面臨一些困難，因?yàn)椴荒茏尰颊呓佑|到與該單克隆抗體相關(guān)的不同水平的質(zhì)量屬性。