藥物轉(zhuǎn)運體與代謝酶間的協(xié)作關(guān)系對腸肝藥物處置的影響

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 甘肅 蘭州 730000;
2. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科, 甘肅 蘭州 730000;
3. 甘肅省高校中(藏)藥化學(xué)與質(zhì)量研究省級重點實驗室, 甘肅 蘭州 730000

收稿日期: 2019-11-20; 接受日期: 2020-01-07

基金項目: 國家自然科學(xué)基金資助項目（81603211，81960723）

*通訊作者:?鄧毅, Tel/Fax:86-931-5109886, E-mail:DENGyi@gszy.edu.cn

摘要: 藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶均為機體處置藥物的關(guān)鍵蛋白，且大部分藥物的體內(nèi)處置過程需要藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶的共同參與。近年來研究發(fā)現(xiàn)，藥物轉(zhuǎn)運體與代謝酶間存在協(xié)作關(guān)系，且藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶功能的變化可影響其協(xié)作處置藥物的能力。因此，明晰藥物轉(zhuǎn)運體與代謝酶間的協(xié)作關(guān)系及規(guī)律，對于探究藥物體內(nèi)過程，藥效和不良反應(yīng)具有重要的意義。腸和肝是藥物發(fā)生代謝的主要組織，且其分布有豐富的藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶，為此，本文綜述了藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶間的協(xié)作關(guān)系對腸肝藥物處置的影響。

關(guān)鍵詞:?藥物轉(zhuǎn)運體????代謝酶????腸道????肝臟????藥物代謝動力學(xué)????

Effect of cooperation between transporters and metabolic enzymes on Drug disposition by intestine and liver

ZHOU Yan1,2, WU Xin-an2, DENG Yi1,3

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Abstract: Drug transporters and metabolic enzymes are the key proteins in the disposition of Drugs in the body. In recent years it has been found that there is a cooperative relationship between Drug transporters and metabolizing enzymes. Functional changes in Drug transporters or metabolizing enzyme can affect the ability to eliminate Drugs. Therefore, it is important to clarify this cooperative relationship, which is directly related to the pharmacokinetics, pharmacodynamics and adverse effects of Drugs. Intestine and liver are the main organs of Drug metabolism. There are abundant Drug transporters and metabolizing enzymes in the tissues. This paper reviews the influence of the cooperative relationship between Drug transporters and metabolizing enzymes on Drug disposition by intestine and liver.

Key words:?Drug transport????metabolic enzyme????intestine????liver????pharmacokinetics????

眾所周知, 機體對藥物的處置能力與藥物的療效和不良反應(yīng)密切相關(guān)?，F(xiàn)有研究普遍認為, 代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運體是影響機體對藥物處置能力的關(guān)鍵因素。代謝酶負責(zé)藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化, 其與藥物的活化、失活和解毒有關(guān)。其中, Ⅰ相代謝酶介導(dǎo)藥物的氧化、還原和水解, Ⅱ相代謝酶介導(dǎo)結(jié)合反應(yīng)。然而, 研究發(fā)現(xiàn), 細胞膜限制了許多藥物的跨膜轉(zhuǎn)運, 尤其是水溶性或帶電藥物和/或其代謝物幾乎不能通過磷脂膜屏障, 因此其在一定程度可限制藥物的Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝產(chǎn)物的排出。近年來研究發(fā)現(xiàn), 分布于細胞膜的一類介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運體, 其決定了這些水溶性或帶電藥物完成跨膜轉(zhuǎn)運。而且, 研究者將轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)藥物胞內(nèi)攝取和外排的過程分別稱為0相和Ⅲ相代謝(圖 1)[1]。

Figure 1?Hepatic biotransformation process of Drug. OATPs: Organic anion transporting polypeptide; P-gp: P-glycoprotein; MRP2: MultiDrug resistance-associated proteins 2

Benet等[2,?3]根據(jù)藥物的溶解度和代謝特性將927種藥物進行分類, 并提出生物藥劑藥物處置4分類系統(tǒng)(biopharmaceutics Drug disposition classification system, BDDCS), 其中, 強代謝的藥物屬于第Ⅰ類和第Ⅱ類, 而溶解度低的第Ⅱ類強代謝藥物的體內(nèi)過程與腸道外排轉(zhuǎn)運體或肝臟的攝取與外排轉(zhuǎn)運體密切相關(guān)。研究指出, 大部分藥物屬于Ⅱ類藥物, 且預(yù)測其占新分子實體化合物數(shù)目的70%[3]。而且, 第Ⅲ和Ⅳ類少量代謝的藥物亦與攝取或外排型轉(zhuǎn)運體有關(guān)[2,?3]?？梢? 大部分藥物的體內(nèi)處置過程與藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶均有關(guān)。

由此可知, 藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶均為機體處置藥物的關(guān)鍵蛋白, 與藥物的代謝消除密切相關(guān)。研究指出, 藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶在處置藥物的生理活動中存在密切協(xié)作關(guān)系, 且藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶功能的變化可影響其協(xié)作處置藥物的能力, 進而影響藥物的療效和不良反應(yīng)[4-8]。腸和肝是藥物發(fā)生代謝的主要組織, 且分布有大量的藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶, 本文綜述了藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶間的協(xié)作關(guān)系對腸肝藥物處置的影響。

1 藥物轉(zhuǎn)運體-代謝酶的相互作用對腸藥物處置的影響1.1 腸道分布的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體

腸道作為機體吸收營養(yǎng)物質(zhì)的重要器官, 也是口服藥物吸收的重要部位, 其是決定口服藥物是否可被吸收進入體內(nèi)的第一關(guān)卡?，F(xiàn)有研究證實, 分布于腸上皮細胞的代謝酶及轉(zhuǎn)運體與其關(guān)卡效應(yīng)密切相關(guān)。腸道藥物代謝酶主要分布于上皮細胞, 其活性從絨毛尖端到腺窩方向逐漸降低, 十二指腸和空腸的代謝活性高于回腸和結(jié)腸[9]。細胞色素P450 (cytochrome P450, CYP)是分布于腸道, 且介導(dǎo)大部分物質(zhì)代謝的主要代謝酶。在人體的小腸上皮細胞中可檢測到CYP1A1、CYP1B1、CYP2C、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5的mRNAs, 其中CYP3A (CYP3A4和CYP3A5)和CYP2C9分別占了小腸CYP的80%和14%[10], 而CYP3A4可代謝臨床上大于50%的藥物[11]。此外, 小腸中也有Ⅱ相代謝酶存在, 主要為硫酸基轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase, SULT) 1A和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridinediphosphate glucuronosyl transferase, UGT) 1A等[9]。此外, 腸道上皮細胞也分布有大量的轉(zhuǎn)運體, 根據(jù)其功能分為攝取型和外排型轉(zhuǎn)運體。其中, 寡肽轉(zhuǎn)運蛋白、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白、一元羧酸轉(zhuǎn)運蛋白、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽、Na+依賴性牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運多肽、Na+依賴性膽酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白和氨基酸轉(zhuǎn)運體等負責(zé)將內(nèi)、外源性物質(zhì)攝入腸上皮細胞, 而P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白和乳腺癌耐藥蛋白負責(zé)將內(nèi)、外源性物質(zhì)再次排入腸道, 或分泌進入血液(圖 2a)。

Figure 2?Transporters located in the enterocyte or hepatocyte (a) and schematic depiction of the cooperation between Drug transporters and metabolic enzymes in intestine (b). BSEP: Bile salt export pump; MATEs: Multi Drug and toXin extrusions; BCRP: Breast cancer resistance protein; CYP: Cytochrome P450; UGT: Uridinediphosphate glucuronosyl transferase; SULT: Sulfotransferase; OCTs: Organic cation transporters; NTCP: Na+-dependent taurocholate cotransporter

1.2 腸道的藥物轉(zhuǎn)運體-代謝酶相互作用

研究[12,?13]指出腸道代謝酶CYP3A和P-gp分別負責(zé)外源性物質(zhì)代謝和將外源性物質(zhì)泵出腸上皮細胞, 可見, CYP3A和P-gp協(xié)同抵御外源性物質(zhì)進入體循環(huán)。研究[12,?14,?15]發(fā)現(xiàn), 采用CYP3A4和P-gp共轉(zhuǎn)染Caco-2細胞的Transwell模型考察評價了P-gp和CYP3A4之間的協(xié)同作用, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素作為P-gp和CYP3A4的抑制劑, 可降低K77 (P-gp和CYP3A4底物)和咪達唑侖(CYP3A4底物)的代謝提取率(extraction ratio, ER, 見公式1), 但環(huán)孢素使K77 ER值的降低程度要高于咪達唑侖(74% VS 60%), 提示除CYP3A4外, 還有其他因素(如P-gp)可影響K77的代謝, 而且, GG918作為P-gp的抑制劑, 也可使K77的ER值降低了58%, 說明GG918降低了K77在CYP3A4的暴露量(表 1)。為此, Benet等[15]提出了腸道P-gp和CYP間相互作用的假設(shè), 如圖 2b所示, 他認為藥物進入腸上皮細胞, 或直接吸收進入血液; 或首次進入腸上皮細胞即被胞內(nèi)的代謝酶代謝; 或被P-gp外排至腸腔, 再重吸收進入腸上皮細胞后方能被代謝, 有些藥物分子甚至需要經(jīng)歷多次外排, 才有機會與CYP結(jié)合, 該過程提高了藥物與CYP結(jié)合的機會, 可增加藥物的代謝比例, 因此, 當(dāng)腸道中P-gp被抑制時, 進入腸上皮細胞的藥物分子增多, 但藥物與CYP結(jié)合的機會將顯著減少, 使藥物的生物利用度增加, 但代謝比例下降。該假設(shè)也解釋了GG918作為P-gp的底物使K77的ER值降低的原因。而且, Cummins等[16]采用單向腸灌流實驗在大鼠體內(nèi)進一步考察了P-gp和Cyp3a4之間的相互作用,?

ER=∑代謝物(供室,接收室,細胞內(nèi))∑原藥(接收室,細胞內(nèi))???????+∑代謝物(供室,接收室,細胞內(nèi))(1)

Table 1?The cooperation between P-gp and CYP3A4 on the ER. GG918: P-gp inhibitor; cyclosporine: A dual inhibitor of P-gp and CYP3A4

然而, Pang等[17]認為, 腸細胞中藥物在代謝酶的線性代謝范圍內(nèi)時, P-gp的外排作用會降低藥物的代謝, 而當(dāng)胞內(nèi)代謝酶為非線性代謝時, 藥物的快速重吸收是增加藥物代謝的關(guān)鍵。Darwich等[18]用“advanced solution, absorption, metabolism”模型模擬評價了代謝酶和轉(zhuǎn)運體間的相互作用, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), CYP3A4固有清除率增加可致腸道生物利用度(fraction of Drug that escapes first pass gut metabolism,?FG, 腸道吸收進入肝門靜脈又未被代謝的藥物)顯著性降低, P-gp固有清除率(0.01~100 μL·min-1)增加使腸吸收顯著減少, 但大部分化合物的FG并無顯著減少, 最大降低值約為6.8%。Hua等[19]用CYP3A4和P-gp過表達的Caco-2細胞考察了二者間的相互作用, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), P-gp抑制劑維拉帕米可顯著增加黃皮內(nèi)酰胺(CYP3A4和P-gp的底物)的代謝率, 而且, CYP3A4抑制劑酮康唑可使黃皮內(nèi)酰胺的胞內(nèi)代謝降低, 但使其從基底膜向頂膜側(cè)的排出增加了約2倍, 提示CYP3A4抑制可明顯影響P-gp對黃皮內(nèi)酰胺的外排。此外, 腸道外排轉(zhuǎn)運體與胞內(nèi)Ⅱ相代謝也存在協(xié)作關(guān)系。Li等[5]發(fā)現(xiàn), 抑制或敲除P-gp、BCRP和MRPs可增加細胞內(nèi)山柰酚在Caco-2/TC7的濃度, 但山柰酚的葡糖醛酸化代謝產(chǎn)物卻呈現(xiàn)顯著降低。

總之, CYP擅長藥物的代謝解毒, P-gp可將外源性藥物排至腸腔, 二者協(xié)同調(diào)控腸道對藥物的處置作用, 但其二者間的協(xié)作機制目前仍然存在爭議, 且相關(guān)研究也較為缺乏。

2 藥物轉(zhuǎn)運體-代謝酶的相互作用對肝藥物處置的影響2.1 肝臟分布的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體

肝臟是藥物代謝清除的主要器官之一, 其富含介導(dǎo)藥物Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝的主要代謝酶, 其中參與藥物代謝的Ⅰ相酶中以P450酶最為重要, 大部分藥物在肝臟Ⅰ相代謝酶的作用下被氧化、還原或水解, 然后藥物和/或其代謝物在Ⅱ相代謝酶的作用下與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；箅S尿液或膽汁排出體外。此外, 在肝細胞膜亦分別有豐富的藥物轉(zhuǎn)運體, 其中分布于肝細胞基底膜側(cè)的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽轉(zhuǎn)運體、有機陰離子轉(zhuǎn)運體、有機陽離子轉(zhuǎn)運體1、鈉離子/?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白主要負責(zé)內(nèi)、外源性物質(zhì)從血液向肝細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運, 而分布于頂膜側(cè)的轉(zhuǎn)運體主要有P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白2、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白、膽鹽輸出泵及MATE1, 這些外排轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)多種內(nèi)外源性藥物的膽汁排泄(圖 2a)[20]。

2.2 肝臟的藥物轉(zhuǎn)運體-代謝酶相互作用

研究者們[1]將介導(dǎo)藥物和/或其代謝物從血液進入肝細胞的過程稱為0相代謝, 而將肝細胞內(nèi)藥物和/或其代謝物經(jīng)轉(zhuǎn)運體排入膽汁的過程稱為Ⅲ相代謝。從圖 2可見, 藥物經(jīng)攝取型轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)進入肝細胞后才可被代謝, 藥物和/或其代謝產(chǎn)物又需外排型轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)才能排出肝細胞, 因此, 攝取型和外排型轉(zhuǎn)運體分別介導(dǎo)的0相和Ⅲ相代謝與藥物在肝細胞內(nèi)的Ⅰ相和Ⅱ相代謝協(xié)同完成藥物的代謝解毒。

腸道中藥物從腸腔向基底膜側(cè)轉(zhuǎn)運以吸收, 而肝臟中大部分藥物從基底膜側(cè)向膽管側(cè)膜轉(zhuǎn)運以排泄, 因此, 分布于腸上皮細胞頂膜側(cè)的P-gp主要影響腸細胞的攝取量, 而分布于肝細胞頂膜側(cè)的P-gp主要影響肝細胞的外排量。Benet等[21]也研究了肝細胞P-gp對CYP的影響, 研究發(fā)現(xiàn), 與抑制腸道P-gp可降低藥物的代謝相反, 抑制肝臟外排轉(zhuǎn)運體P-gp可增加藥物在細胞中的量, 從而增加藥物的代謝。肝臟外排轉(zhuǎn)運體與胞內(nèi)Ⅱ相代謝也存在協(xié)作關(guān)系。Qin等[6]研究也指出, UGT1A1介導(dǎo)五味子素在細胞內(nèi)的葡萄糖醛酸化, BCRP和MRPs可將胞內(nèi)五味子素葡萄糖醛酸代謝物排出細胞, 而抑制或敲除BCRP和MRPs的外排作用, 卻可使五味子素在細胞內(nèi)的葡萄糖醛酸化顯著降低。Qi等[7]研究發(fā)現(xiàn), 抑制BCRP后芹黃素在過表達UGT1A1 HeLa細胞中的濃度增加, 但其葡糖醛酸化代謝物也顯著降低。而且, Wang等[22]提出, 抑制外排轉(zhuǎn)運可引起結(jié)合物在肝細胞內(nèi)蓄積, 而高濃度的結(jié)合物可激活水解酶, 將結(jié)合物水解為原藥, 他們指出水解酶是外排轉(zhuǎn)運體與Ⅱ相代謝酶發(fā)生相互作用的紐帶。外排型轉(zhuǎn)運體不僅分布于肝細胞頂膜側(cè), 還分布于肝臟的基底膜側(cè), 研究發(fā)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)運體亦協(xié)同影響藥物的代謝排泄。如霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)是一種免疫抑制劑, 主要在肝內(nèi)代謝為苯-葡萄糖醛酸化霉酚酸(mycophenolic acid phenyl-glucuronide, MPAG), MPAG經(jīng)肝細胞頂膜側(cè)MRP2和基底膜側(cè)的MRP3與MRP4分別介導(dǎo)分泌于膽汁或血液, 人肝細胞三明治培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn), 環(huán)孢素對基底膜側(cè)和頂膜側(cè)MPRs的最大抑制作用分別為50%和80%, 當(dāng)MPA與環(huán)孢素合用后, 使肝細胞內(nèi)MPAG的濃度增加[10,?23,?24]。

除外排型轉(zhuǎn)運體外, 研究發(fā)現(xiàn)攝取型轉(zhuǎn)運體也可影響藥物的代謝。如, HIV蛋白酶抑制劑阿扎那韋(atazanavir, ATV)經(jīng)肝臟基底膜側(cè)攝取型轉(zhuǎn)運體Oatp介導(dǎo)進入肝細胞, 其或經(jīng)MRP1泵出細胞, 或經(jīng)P450代謝。Nicola?等[25]發(fā)現(xiàn), 當(dāng)代謝酶被抑制后, 胞內(nèi)外游離ATV濃度的比值KPu, u?(KPu, u?=?C胞內(nèi)游離ATV/C胞外游離ATV)不升反降, 作者指出當(dāng)代謝酶被抑制后, 胞內(nèi)ATV主經(jīng)MRP泵出, 導(dǎo)致KPu, u值顯著下降, 提示攝取型轉(zhuǎn)運體并不能確保胞內(nèi)濃度的蓄積, 但其在調(diào)節(jié)胞內(nèi)藥物濃度和代謝中具有重要的作用。西立伐他汀經(jīng)分布于肝細胞基底膜側(cè)的攝取型轉(zhuǎn)運體OATP1B1介導(dǎo)進入肝細胞, 再進肝細胞內(nèi)的CYP3A4或CYP2C8代謝為M-1和M-23, 當(dāng)抑制OATP1B1后, 西立伐他汀不能進入肝細胞, 其代謝也將受限。Matsunaga等[26]指出, 攝取型轉(zhuǎn)運體和代謝酶決定了肝臟的固有清除率。

可見, 物質(zhì)的轉(zhuǎn)運方向不同也可影響轉(zhuǎn)運體與代謝酶酶間的協(xié)同關(guān)系, 而肝細胞內(nèi)的藥物代謝與肝攝取型和外排型轉(zhuǎn)運體協(xié)同負責(zé)藥物的代謝排泄。

3 結(jié)語

藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體是影響藥物代謝動力學(xué)的兩個重要因素, 其中腸道轉(zhuǎn)運體與代謝酶協(xié)同負責(zé)藥物的吸收解毒, 而肝臟轉(zhuǎn)運體與代謝酶協(xié)同藥物的解毒排泄。近年來也有研究指出, 腸道對口服藥物的代謝消除較肝臟明顯[27]。而且, 研究者普遍認為, Benet等[15]提出的腸道CYP3A4和P-gp間的相互作用是腸道代謝作用強于肝臟的主要原因。然而, van Waterschoot等[28]指出, 非P-gp底物如三唑侖等, 口服后經(jīng)腸道CYP3A的代謝較肝臟代謝要多, 提示CYP3A4和P-gp間協(xié)作關(guān)系并非腸代謝較肝代謝高效的主要原因?？梢? 目前有關(guān)二者之間在腸或肝的協(xié)作關(guān)系仍然存在較大的爭議。從上述不同研究者的數(shù)據(jù)分析, 藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體間的協(xié)作關(guān)系可能應(yīng)該不是一成不變的, 其至少與組織器官的特性、藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體活性變化和藥物在細胞內(nèi)外的暴露量均有關(guān)。因此, 在不同的情況下, 二者間的協(xié)作關(guān)系和協(xié)作效應(yīng)可能呈現(xiàn)出不同的結(jié)果。而且, 目前有關(guān)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體間協(xié)作機制的研究鮮為見到, 但這部分研究對于藥動學(xué)的體內(nèi)研究及預(yù)測研究具有重要的意義。

目前研究轉(zhuǎn)運體-代謝酶相互作用最多的是肝和腸組織, 對于腦和腎的研究相對較少。然而, 酶和轉(zhuǎn)運體在組織器官中的分布具有一定的特異性, 如人體腦組織中分布較多的代謝酶主要為CYP1B1和CYP2U1, 且其分布最多的轉(zhuǎn)運體為ABCG2, 而人肝臟分布最多的代謝酶為CYP2E1和CYP1B1, 轉(zhuǎn)運體為ABCC2[29]。從上述研究發(fā)現(xiàn), 同一對轉(zhuǎn)運體因器官特異性, 轉(zhuǎn)運矢量方向不同, 轉(zhuǎn)運體與代謝酶間的協(xié)作效應(yīng)存在差異。而且, 同一轉(zhuǎn)運體與Ⅰ相代謝酶和Ⅱ相代謝酶的協(xié)作結(jié)果也不相同。但是目前研究的“轉(zhuǎn)運體-代謝酶”對卻極為有限, 主要為“P-gp-CYP3”、“MRP-UGTs”和“BCRP-UGTs”等[9], 且有關(guān)探究二者協(xié)作關(guān)系是否存在器官差異性的研究甚少。

目前藥物轉(zhuǎn)運體與代謝酶見協(xié)作關(guān)系的研究方法大部分為體外細胞實驗和離體器官灌流法。因代謝酶和轉(zhuǎn)運體在組織器官的廣泛分布, 專屬性探針工具藥相對缺乏, 以及代謝酶和轉(zhuǎn)運體間復(fù)雜的代償性調(diào)控關(guān)系, 應(yīng)用體內(nèi)方法探討藥物轉(zhuǎn)運體和代謝酶間的關(guān)系較為困難, 而組織器官的特定結(jié)構(gòu)、體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中藥物暴露量等因素是影響二者間協(xié)作關(guān)系的重要因素。近幾年, 也有用生理基礎(chǔ)藥動學(xué)模型模擬評價二者間協(xié)作關(guān)系的相關(guān)研究。

總之, 代謝酶與轉(zhuǎn)運體間的協(xié)作關(guān)系具有非特異性, 且在代謝酶與轉(zhuǎn)運體活性改變的情況下可能存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)協(xié)作關(guān)系, 明晰藥物轉(zhuǎn)運體與代謝酶間的協(xié)作關(guān)系及規(guī)律, 對于探究藥物體內(nèi)過程, 藥效和不良反應(yīng)具有重要的意義。

作者貢獻:?周燕負責(zé)文獻的查閱和整個文稿的撰寫; 武新安教授對本文稿進行了指導(dǎo)和修改; 鄧毅教授對本文稿進行了多次指導(dǎo)和修改。

利益沖突:?本文內(nèi)容無任何利益沖突。

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藥物轉(zhuǎn)運體與代謝酶間的協(xié)作關(guān)系對腸肝藥物處置的影響

周燕, 武新安, 鄧毅?? ??