——快 訊——

• 2022年12月21日，羅氏宣布，F(xiàn)DA已批準雅美羅?（托珠單抗）靜脈注射（IV）用于治療新型冠狀病毒肺炎的成人住院患者，這些患者正在接受全身性皮質類固醇并需要補充氧氣、無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣或體外膜氧合（ECMO）。托珠單抗是FDA批準的第一個治療新冠肺炎的單克隆抗體，并被建議單次60分鐘靜脈輸注。

• 2022年12月9日，百奧泰(688177.SH)公告，公司向FDA遞交了BAT1806(托珠單抗)注射液的生物制品上市申請，并于近期收到了美國FDA受理的通知。據悉，BAT1806是百奧泰根據國家藥品監(jiān)督管理局、美國FDA、歐洲EMA生物類似藥相關指導原則開發(fā)的托珠單抗注射液。

兩條消息，讓我突然發(fā)覺，既往做的有關新冠相關藥物研究進展的梳理還有知識盲區(qū)，對于單克隆抗體在新冠領域的研究知之甚少。而托珠單抗作為早已有之的單克隆抗體，也有必要對其機理進行匯總，且自己正好也處于疑似患陽狀態(tài)，周邊的得病率高的離譜。只有足夠了解，才能做到不惑，那就開始今晚的整理吧。

——托珠單抗注射液——

托珠單抗注射液，是一款靶向白介素-6受體(IL-6R)的重組人源化單克隆抗體，可與可溶性和膜結合型IL-6受體(sIL-6R和mIL-6R)特異性結合，并抑制由sIL-6R或mIL-6R介導的信號傳導。既往的研究表明，IL-6是一種促炎性細胞因子，它的釋放可以誘發(fā)一系列下游的促炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6也是誘發(fā)COVID-19患者體內細胞因子風暴的重要通路，而托珠單抗有可能減輕COVID-19患者的細胞因子風暴。

• 具體而言，部分新冠肺炎患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），甚至進入重癥監(jiān)護病房（ICU）并死亡。尸檢活檢樣本分析表明，異常宿主免疫反應和炎性細胞因子風暴是導致新冠肺炎患者高死亡率的原因。

• 既往研究表明，致病性T細胞和炎性單核細胞通過大量白介素6（IL-6）引發(fā)炎癥風暴.因此，靶向IL-6途徑的單克隆抗體可能會抑制炎癥風暴。

圖1. 新冠肺炎患者“炎癥風暴”產生機制

圖2. Tocilizumab通過阻斷IL-6受體來平息炎癥風暴

共有4項隨機對照研究評估了托珠單抗在住院患者中治療 COVID-19 的療效，包括牛津大學領導的RECOVERY試驗，以及羅氏贊助的EMPACTA、COVACTA和REMDACTA試驗。FDA的批準是基于RECOVERY試驗以及EMPACTA試驗的結果。

圖3.?RECOVERY 研究

研究背景

• 本研究旨在評估托珠單抗對因缺氧和全身炎癥住院的新冠肺炎成人患者的治療效果。

研究方法

• RECOVERY研究為一項隨機、對照、開放標簽研究，旨在評估英國新冠肺炎住院患者的幾種可能的治療方法；

• 那些有缺氧（空氣中氧飽和度<92%或需要氧治療）和全身炎癥證據（C反應蛋白≥75 mg/L）的試驗參與者有資格按照1:1的比例進行隨機分配，與常規(guī)護理標準和靜脈注射400 mg–800 mg（取決于體重）的托珠單抗進行比較，如果患者的病情沒有改善，可在12–24小時后再注射第二劑托珠單抗；

• Tocilizumab的具體用量

• IV over 60min + usual standard care

• >90kg = 800mg

• >65kg & ≤90kg = 600mg

• >40kg & ≤65kg = 400mg

• ≤40kg = 8mg/kg

• 2nd?dose could be given 12 to 24hrs later if patient’s condition had not improved

• 主要研究結果是在意向治療人群中進行評估的28天死亡率；

• 該試驗在ISRCTN（50189673）和ClinicalTrials.gov（NCT04381936）注冊。

  
  

研究結果

圖4.?Trial?profile

• 2020年4月23日至2021年1月24日，共有21550名接受RECOVERY試驗的患者，其中4116名成年人參與了托珠單抗的評估，其中3385名（82%）患者接受了系統(tǒng)性皮質類固醇治療；

圖5.?Effect of allocation to tocilizumab on 28-day mortality (A) and?discharge from hospital within 28 days of randomisation (B)

• 總體而言，2022名接受托珠單抗治療的患者中有621名（31%）在28天內死亡，2094名接受常規(guī)護理的患者中，有729名（35%）在28天后死亡（比率 0.85；95% Cl 0.76–0.94；p=0.028）；

• 在所有預先指定的亞組患者中，包括接受全身皮質類固醇治療的患者，均觀察到一致的結果。分配給托珠單抗的患者更有可能在28天內出院（57% vs 50%；比率為1.22；1.12–1.33；p<0.0001）；

• 在基線時未接受有創(chuàng)機械通氣的患者中，分配托珠單抗的患者達到有創(chuàng)機械通風或死亡的復合終點的可能性較?。?5%對42%；風險比0.84；95%CI 0.77–0.92；p<0.0001）。

研究結論

• 在患有缺氧和全身炎癥的住院新冠肺炎患者中，托珠單抗改善了生存率結果。