唐朝648年平定龜茲，同時(shí)，先后在焉耆、龜茲、疏勒、于闐駐軍，并建立安西四鎮(zhèn)。至此，唐朝取代突厥在西域的優(yōu)勢(shì)地位。但是唐太宗死后，唐朝統(tǒng)治西域的大業(yè)受到嚴(yán)重挫折。651年，西突厥十部以及葛邏祿、處月等突厥裔部族聯(lián)合起來(lái)反對(duì)唐朝在西域的勢(shì)力，唐朝的西域統(tǒng)治體制土崩瓦解。

但是，唐朝又怎么會(huì)甘心失敗，唐高宗認(rèn)為應(yīng)該盡快打破這種局面，于是轉(zhuǎn)而采取了積極的攻勢(shì)。唐朝前后三次共派遣了幾十萬(wàn)大軍，花費(fèi)六年時(shí)間，終于在657年取得了對(duì)西突厥的勝利?？梢哉f(shuō)，西突厥對(duì)西域的統(tǒng)治，因這次阿史那賀魯?shù)氖《娼Y(jié)束。唐朝將戰(zhàn)勝西突厥時(shí)立功的阿史那步真和阿史那彌射這兩位西突厥的王族，分別冊(cè)立為繼往絕可汗、興昔亡可汗。由于這些安撫西突厥遺民的舉措，使唐朝建立起了超越太宗時(shí)代的安定的西域統(tǒng)治體制。

在此之前，西突厥十姓的領(lǐng)域以伊犁河——伊塞克湖為界，分為東方的五咄陸部和西方的五弩失畢部?jī)蓚€(gè)部分。唐朝仿其做法，在東西兩地各自設(shè)置昆陵、濛池兩個(gè)都護(hù)府，分別任命前突厥王族興昔亡可汗為昆陵都護(hù)、繼往絕可汗為濛池都護(hù)。安西都護(hù)府也于658年由西州遷到龜茲，而且唐朝還在索格底亞那設(shè)置了康居都督府，至此唐朝勢(shì)力遍及西域。

然而理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)卻很殘酷。興昔亡可汗與繼往絕可汗統(tǒng)率部眾的能力比較弱。在659年，思結(jié)部的俟斤都曼，率領(lǐng)疏勒以及塔什庫(kù)爾干的士兵對(duì)于闐發(fā)動(dòng)了進(jìn)攻。但幸而有名將蘇定方的全力征討，反叛才得以平息。不僅如此，在平定叛亂以后，唐朝的影響力還進(jìn)一步向西方擴(kuò)大，繼658年設(shè)置康居都督府以后，661年又先后在帕米爾高原以西的吐火羅、嚈噠、罽賓、波斯等十六國(guó)分別設(shè)置了都督府，并且將其首都置于安西都護(hù)府的管轄之下。

由于基于羈縻政策的都護(hù)府體制，是從法律的層面對(duì)異民族實(shí)施統(tǒng)治，所以，在安西都護(hù)府統(tǒng)治之下的西域駐扎了很多唐軍，部隊(duì)中既包括在內(nèi)地征召的府兵，然后再送到西域服役，也有在當(dāng)?shù)卣髡俚氖勘?。而支撐這些部隊(duì)龐大費(fèi)用的庸調(diào)絹布等，也是每年由內(nèi)地運(yùn)送過(guò)來(lái)的。在7世紀(jì)后半期，運(yùn)輸這些庸調(diào)絹布的商隊(duì)，都是作為徭役征發(fā)而來(lái)的人力、馬匹。在進(jìn)入8世紀(jì)前半葉以后，由于輸送量急劇增加，運(yùn)輸?shù)闹髁臀薪o了包括粟特商人在內(nèi)的民間商人。所以，唐朝統(tǒng)治下的西域絲綢之路貿(mào)易，也隨之繁榮了起來(lái)。

盡管如此繁榮，在7世紀(jì)后半期，前西突厥遺民仍然時(shí)順時(shí)叛，反復(fù)無(wú)常。加之北上的吐蕃王國(guó)勢(shì)力的滲透，使得西域的形勢(shì)變得愈發(fā)復(fù)雜。也就是說(shuō)，西域的形勢(shì)陷入了唐、吐蕃、突厥諸族三者僵持對(duì)峙的局面。

670年，由于吐蕃進(jìn)攻于闐，唐朝的安西都護(hù)府迫不得已從龜茲退到西州。而到692年，唐朝與前西突厥系統(tǒng)的突騎施聯(lián)合起來(lái)一舉擊破吐蕃，安西都護(hù)府得以再度回到龜茲。此后，一直到唐玄宗時(shí)代前半期，唐朝始終在這一地區(qū)保持著優(yōu)勢(shì)地位?？墒窃谖浜笤O(shè)置北庭都護(hù)府的702年前后，突騎施突然崛起于天山以北。在710年，突騎施雖然曾一度屈服于，自東而來(lái)的突厥第二帝國(guó)遠(yuǎn)征軍，不過(guò)旋即又得以復(fù)興并且更加強(qiáng)盛了起來(lái)。

雖然吐蕃于7世紀(jì)后半期就從帕米爾進(jìn)入了西域，但在8世紀(jì)前半期，卻不得不收斂鋒芒，按兵不動(dòng)。由于安史之亂的影響，8世紀(jì)后半期，唐朝在西域的勢(shì)力急劇衰退，吐蕃才得以趁機(jī)從帕米爾西部，和河西及羅布泊這兩個(gè)方向進(jìn)入塔里木盆地南部。而與此同時(shí)，北方的薛延陀敗落后，回鶻興起，也積極向西域擴(kuò)張自己的勢(shì)力。這樣一來(lái)，從8世紀(jì)末到9世紀(jì)中葉，新疆的北半部就成為了回鶻的勢(shì)力范圍，而其南半部則由吐蕃進(jìn)行統(tǒng)治，唐王朝自安史之亂后，退出西域。