撰文：Dr韋

專(zhuān)家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近年來(lái)，細(xì)胞和基因治療可謂大放異彩，從正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)管線(xiàn)來(lái)看，在不久的將來(lái)，批準(zhǔn)上市的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品將急劇上增。2019年初，F(xiàn)DA宣布了對(duì)未來(lái)細(xì)胞治療的發(fā)展計(jì)劃，預(yù)測(cè)到2025年這一領(lǐng)域每年將有10-20款新藥獲得批準(zhǔn)，囊括細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品。近日，根據(jù)外媒報(bào)道，預(yù)測(cè)在2023年底，美國(guó)、歐洲或兩者將批準(zhǔn)13種新的細(xì)胞或基因療法上市[1]。

CRISPR等基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，加上人們對(duì)免疫學(xué)理解的加深，以及對(duì)培養(yǎng)、制造、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和處理專(zhuān)門(mén)生物樣品和材料的優(yōu)化，細(xì)胞治療領(lǐng)域正在發(fā)生革命性轉(zhuǎn)變。

目前，免疫細(xì)胞療法諸如CAR-T已經(jīng)給一些腫瘤的治療帶來(lái)了新選擇。不過(guò)，細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展以及不同干細(xì)胞的應(yīng)用——如脂肪干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，將為腫瘤之外的疾病如神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼和皮膚病等提供更好的選擇。

細(xì)胞療法的獨(dú)特應(yīng)用與治療優(yōu)勢(shì)

細(xì)胞療法是一種以細(xì)胞為基礎(chǔ)，將活細(xì)胞作為活性藥物來(lái)治療疾病的治療方式。細(xì)胞療法是目前廣泛認(rèn)為的最有臨床前途的治療方法，具有治愈多種難治性疾病的潛力。細(xì)胞治療與其他在治療方式相比具有其獨(dú)特的臨床應(yīng)用和治療優(yōu)勢(shì)。

首先，活細(xì)胞可以根據(jù)機(jī)體自身情況動(dòng)態(tài)地清除惡性腫瘤、再生組織細(xì)胞、恢復(fù)受損的組織功能、增加機(jī)體自身抵抗疾病的能力。

其次，活細(xì)胞可以同時(shí)對(duì)全身和局部的化學(xué)性、物理性和生物性變化作出反應(yīng)。

除此之外，活細(xì)胞更容易突破生物屏障，并且可以實(shí)現(xiàn)精確地分子靶向功能，精準(zhǔn)定位細(xì)胞和組織并與之相互作用實(shí)現(xiàn)治療功能。

全球細(xì)胞療法的發(fā)展概況

目前細(xì)胞療法的全球市場(chǎng)主要由干細(xì)胞、組織特異性細(xì)胞和血細(xì)胞組成。

(1) 干細(xì)胞療法：

目前已經(jīng)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的干細(xì)胞療法包括造血干細(xì)胞（HSC）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），以及角膜緣干細(xì)胞（LSC）。造血干細(xì)胞（HSC）產(chǎn)品主要被批準(zhǔn)用于治療血液疾病。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）療法適用于多種疾病，包括心血管疾病、移植物抗宿主疾病（GvHD）、退行性疾病和炎癥性腸病等多種難治性疾病。角膜緣干細(xì)胞（LSC）產(chǎn)品僅被批準(zhǔn)用于角膜緣干細(xì)胞缺陷。

全球獲批上市的近20款干細(xì)胞產(chǎn)品

(2) 組織特異性細(xì)胞療法：

組織特異性細(xì)胞主要應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)和組織工程，例如用于治療熱燒傷的自體皮膚細(xì)胞（即角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞），用于下肢靜脈性潰瘍和糖尿病足潰瘍的雙層活細(xì)胞皮膚替代物，以及用于修復(fù)軟骨缺損的自體軟骨細(xì)胞支架。

(3) 血細(xì)胞療法：

包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。但目前只有T細(xì)胞和DC細(xì)胞被批準(zhǔn)用于臨床治療。大多數(shù)T細(xì)胞產(chǎn)品是嵌合抗原受體（CAR）-T治療惡性血液病，DC細(xì)胞療法被用于作為實(shí)質(zhì)癌的疫苗。

就近年來(lái)全球細(xì)胞療法的臨床研究概況來(lái)看，五年前針對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的臨床試驗(yàn)研究數(shù)量占榜首。近年來(lái)，單個(gè)T細(xì)胞試驗(yàn)研究的數(shù)量遠(yuǎn)超所有干細(xì)胞和組織特異性細(xì)胞的試驗(yàn)。這種顯著的轉(zhuǎn)變主要?dú)w功于CAR-T療法取得的臨床成功應(yīng)用（如圖1）。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，T細(xì)胞主導(dǎo)了當(dāng)前細(xì)胞治療的臨床研究，其次是干細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、微生物、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板。

全球T免疫細(xì)胞治療的發(fā)展概況

截至目前，全球共有7款CAR-T免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品上市。

除此之外，其他T細(xì)胞療法已被用于治療實(shí)質(zhì)性腫瘤。ImmunCell-LC?于2007年獲得KFDA批準(zhǔn)，是一種基于自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（CIK）細(xì)胞的免疫療法，主要被用作腫瘤切除后的輔助治療，并通過(guò)消除殘留腫瘤細(xì)胞用于治療肝細(xì)胞癌、腦腫瘤和胰腺癌。

目前T淋巴細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)如圖1所示，T淋巴細(xì)胞是所有細(xì)胞治療試驗(yàn)中研究最多的細(xì)胞類(lèi)型，占全部試驗(yàn)的45%。根據(jù)轉(zhuǎn)基因狀態(tài)分為轉(zhuǎn)基因（GM）和非轉(zhuǎn)基因（NGM）。轉(zhuǎn)基因（GM）類(lèi)細(xì)胞根據(jù)受體類(lèi)型分為嵌合抗原受體受體（CAR）和T細(xì)胞受體（TCR），非轉(zhuǎn)基因（NGM）類(lèi)細(xì)胞根據(jù)靶點(diǎn)類(lèi)型分為靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和病毒抗原（VST）。如沒(méi)有明確受體或靶點(diǎn)，被分類(lèi)為“其他”。

如圖所示，目前針對(duì)T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)中基因修飾（GM）T細(xì)胞占76.5%，非基因修飾（NGM）T細(xì)胞占23.5%。根據(jù)基因修飾受體的類(lèi)型對(duì)轉(zhuǎn)基因類(lèi)別的試驗(yàn)進(jìn)行了進(jìn)一步分類(lèi)，其中針對(duì)CAR-T細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)占基因修飾（GM）T細(xì)胞中的81.5%，TCR-T細(xì)胞占12.1%，具有不適用受體的T細(xì)胞（N/A）占3.7%，其他T細(xì)胞受體占2.7%。同樣，非基因修飾（NGM）T細(xì)胞根據(jù)靶點(diǎn)類(lèi)型進(jìn)一步分類(lèi)：病毒特異性T細(xì)胞占31.1%，TAA特異性T淋巴細(xì)胞占23.3%，具有不適用受體的T細(xì)胞（N/A）占40.0%，其他T細(xì)胞靶點(diǎn)占5.6%。

1. CAR-T細(xì)胞治療

目前已經(jīng)獲得經(jīng)批準(zhǔn)的CAR-T療法絕大多數(shù)集中在CD19 靶點(diǎn)。此外，BCMA、CD22和CD20也成為了熱門(mén)目標(biāo)靶點(diǎn)。

由于缺乏明確的細(xì)胞外抗原靶點(diǎn)，T細(xì)胞浸潤(rùn)不足，以及難以克服免疫抑制腫瘤微環(huán)境等因素，CAR-T療法被在實(shí)質(zhì)性腫瘤上仍均有很大的挑戰(zhàn)，目前仍有約24%的臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)靶點(diǎn)應(yīng)用于實(shí)質(zhì)腫瘤。最常見(jiàn)的靶點(diǎn)為GD2（神經(jīng)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤）、HER2（轉(zhuǎn)移性乳腺癌）和GPC3（肝癌）。

除了針對(duì)不同腫瘤細(xì)胞外抗原靶點(diǎn)的研究外，CAR-T細(xì)胞治療的不同給藥方式也是研究的熱點(diǎn)。目前CAR-T治療主要的給藥途徑仍然是靜脈給藥，其他給藥途徑也在研究中，例如腹腔內(nèi)、瘤內(nèi)、肝內(nèi)動(dòng)脈、胰腺內(nèi)和胸膜內(nèi)給藥。不同給藥方式可能在防止T細(xì)胞衰竭、提高靶點(diǎn)特異性和促進(jìn)組織浸潤(rùn)等方面存在優(yōu)勢(shì)，可能會(huì)增加CAR-T治療實(shí)性腫瘤的目前應(yīng)用范圍。

2. TCR-T細(xì)胞治療

TCR-T細(xì)胞治療方式通過(guò)與MHC的有效相互作用激活宿主的免疫系統(tǒng)。不同于CAR-T細(xì)胞治療僅可以識(shí)別腫瘤表面的特異性抗原，TCR-T細(xì)胞治療可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原，使得TCR-T細(xì)胞治療在腫瘤治療中更有效。NY-ESO-1是最常見(jiàn)的靶向抗原，在多種癌癥中均有表達(dá)，包括骨髓瘤、黑色素瘤等。其他腫瘤相關(guān)抗原，如PRAME和MAGE蛋白，以及黑色素瘤分化抗原MART-1和gp100，以及最近的癌癥驅(qū)動(dòng)因子，如WT1、KRAS和TP53，也是流行的TCR-T靶點(diǎn)。

3、 病毒特異性T細(xì)胞（VST-T）治療

VST正處在臨床研究當(dāng)中，用于治療癌癥、移植相關(guān)疾病和感染。VST可以通過(guò)識(shí)別MHC類(lèi)上的病毒表位來(lái)消除病毒誘發(fā)的癌癥，也可用于治療與癌癥和/或移植無(wú)關(guān)的病毒感染，例如艾滋病病毒和嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（SARS冠狀病毒2型）。

4、 TAA特異性T淋巴細(xì)胞治療

目前約三分之二的TAA特異性T淋巴細(xì)胞治療被設(shè)計(jì)用于治療實(shí)性腫瘤，目前已有多個(gè)試驗(yàn)處于臨床試驗(yàn)第二階段。

綜上所述，目前針對(duì)T淋巴細(xì)胞的癌癥治療臨床試驗(yàn)正在蓬勃發(fā)展。T淋巴細(xì)胞療法不同于傳統(tǒng)治療疾病的方式，正被作為一種有效的治療手段，已被FDA、EMA和世界各地的其他管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療癌癥。

然而，目前仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)，包括生物來(lái)源的安全性和免疫原性，生物功能的異質(zhì)性，細(xì)胞治療后生物活性的維持，最佳給藥方式的選擇，細(xì)胞治療制劑在制造、監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)等。

隨著臨床研究的進(jìn)展，基于T免疫細(xì)胞的療法有望成為更多疾病的治療新選擇。

全球細(xì)胞治療監(jiān)管政策促進(jìn)發(fā)展

從第一次干細(xì)胞移植到今天工程細(xì)胞療法獲得批準(zhǔn)，花費(fèi)了近50年的時(shí)間，隨著研究和監(jiān)管的逐漸發(fā)展與成熟，人們能在更短時(shí)間內(nèi)看到下一代基于細(xì)胞的治療惠及更多的患者。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)為加快創(chuàng)新新藥的審評(píng)審批采取不同的措施。

例如，F(xiàn)DA內(nèi)部已經(jīng)有多個(gè)加速審批的路徑，例如再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格（RMAT），快速通道資格（Fast Track）等。FDA表示未來(lái)將與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)者加強(qiáng)溝通合作，以最大限度地利用這些途徑。

在我國(guó)，自2018年11月以來(lái)，我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)正式由過(guò)去的審批制度轉(zhuǎn)變?yōu)槟驹S可，由“點(diǎn)頭制”批準(zhǔn)正式轉(zhuǎn)入 “搖頭制”批準(zhǔn)時(shí)代，意味著我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)行政許可將進(jìn)入更加高效的審評(píng)模式。

在過(guò)去的幾年里，美國(guó)、澳大利亞、歐盟、日本、韓國(guó)、中國(guó)等地區(qū)均有批準(zhǔn)新的細(xì)胞治療產(chǎn)品上市，這其中有免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，也有干細(xì)胞治療產(chǎn)品，涉及的疾病包括腫瘤和非腫瘤。在未來(lái)，隨著監(jiān)管、審批以及支付方式的逐步完善，這類(lèi)產(chǎn)品的發(fā)布將會(huì)更加快速，市場(chǎng)滲透率也會(huì)更加大。也就意味著，會(huì)有更多的病人使用得上細(xì)胞治療產(chǎn)品。

參考資料：

[1]The Cell And Gene Therapy Sector In 2023: A Wave Is Coming – Are We Ready?

https://invivo.pharmaintelligence.informa.com/IV146781/The-Cell-And-Gene-Therapy-Sector-In-2023-A-Wave-Is-Coming--Are-We-Ready

[2] Wang L L W, Janes M E, Kumbhojkar N, et al. Cell therapies in the clinic[J]. Bioengineering & translational medicine, 2021, 6(2): e10214.

本文為知識(shí)性科普，僅供學(xué)習(xí)、交流，請(qǐng)勿用作商業(yè)用途。