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2022年7月7日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)朱書教授與王育才教授團(tuán)隊(duì)在Nature Biomedical Engineering期刊上發(fā)表了題為Glucosylated nanoparticles for the oral delivery of antibiotics to the proximal small intestine protect mice from gut dysbiosis的文章。該研究開發(fā)了一種新型口服抗生素遞送載體，該載體能夠高效促進(jìn)抗生素的口服吸收，同時(shí)有效降低抗生素對(duì)腸道菌群穩(wěn)態(tài)的破壞。該研究成果已申請(qǐng)國家及PCT發(fā)明專利。

抗生素具有抗菌效果廣譜、生產(chǎn)成本低和臨床應(yīng)用方便等優(yōu)點(diǎn)，而被廣泛應(yīng)用于細(xì)菌感染的治療，是抗細(xì)菌感染治療的基石。目前抗生素的給藥方式以口服為主，口服廣譜抗生素在殺死致病菌的同時(shí)，也會(huì)嚴(yán)重破壞腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而引起腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病的發(fā)生。研究表明，口服抗生素會(huì)導(dǎo)致腸道菌群種類和數(shù)量的長(zhǎng)期改變，并且無法恢復(fù)到原來的組成。此外，口服抗生素減少腸道共生菌和改變微生物群組成的同時(shí)，會(huì)進(jìn)一步影響腸道的免疫防御，增加細(xì)菌性腸炎、代謝性疾病以及哮喘等多種疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)篩選出耐藥菌株，導(dǎo)致人類微生物群成為一個(gè)巨大的耐藥基因庫,而越來越多的廣譜耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)給現(xiàn)代醫(yī)學(xué)帶來了重大挑戰(zhàn)。因此，在口服抗生素治療細(xì)菌感染的同時(shí)，如何讓抗生素增效又少“誤傷”腸菌，做到兩全其美，是目前細(xì)菌感染治療領(lǐng)域亟需解決的重大難題,解決該問題具有重要的科學(xué)意義和社會(huì)價(jià)值。

腸道微生物群在腸道的不同部位分布是不均勻的，小腸上部的細(xì)菌數(shù)一般為105 CFUs mL-1，而遠(yuǎn)端的結(jié)腸則高達(dá)1012 CFUs mL-1。然而，目前很多抗生素在小腸部位的吸收效率較低，從而進(jìn)入并殘留在大腸區(qū)域，破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)。根據(jù)這一特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了能夠高效靶向近端小腸的納米抗生素，從而介導(dǎo)抗生素的有效吸收，避免腸道菌群失衡的策略?；阝c離子依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（SGLT1）在近端小腸特異性高表達(dá)的發(fā)現(xiàn)，設(shè)計(jì)合成了葡萄糖修飾的陽離子納米載體（PGNPs）遞送抗生素。PGNPs表面的葡萄糖分子可以特異性結(jié)合位于近端小腸的SGLT1，同時(shí)表面的陽離子能幫助納米載體穿透粘膜層靶向小腸上皮細(xì)胞，提高遞送效率。研究發(fā)現(xiàn)，PGNPs包裹的抗生素結(jié)合小腸前端的SGLT1，以配體-受體介導(dǎo)的內(nèi)吞和轉(zhuǎn)胞吞作用，高效遞送氨芐西林、氯霉素等抗生素進(jìn)入血液循環(huán)，增加抗生素的生物利用度，有效治療肺部細(xì)菌性感染和李斯特菌的全身感染。同時(shí)，口服PGNPs包裹的抗生素可有效減少抗生素的腸道殘留，通過16S rRNA測(cè)序也直接證明其對(duì)小腸和大腸共生菌的影響大大降低，并且在停藥后很快恢復(fù)。進(jìn)一步研究證實(shí)口服PGNPs包裹的抗生素顯著降低了抗生素相關(guān)的腸道菌群紊亂帶來的疾病風(fēng)險(xiǎn)，比如腸道條件性致病菌的感染、代謝性疾病肥胖和減少腸道耐藥菌以及共生菌中已知抗生素耐藥基因的積累等（圖1）。本研究有望避免當(dāng)前口服抗生素應(yīng)用對(duì)人體的兩大副作用：破壞腸道菌群造成慢性疾病以及腸道耐藥細(xì)菌、耐藥基因的積累，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化潛力。綜上，本研究設(shè)計(jì)合成了一種新型口服遞送載體，并在小鼠中證實(shí)這種載體能促進(jìn)抗生素在小腸中高效吸收，增強(qiáng)藥物療效，有效防止抗生素進(jìn)入大腸，大大降低對(duì)腸道菌群的破壞作用以及由此造成的疾病風(fēng)險(xiǎn)和抗生素耐藥基因的積累。

圖1.口服PGNPs包載的抗生素避免了抗生素相關(guān)的菌群生態(tài)失調(diào)

該研究工作獲得了科技部、中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金、上海市科委重大研究計(jì)劃等項(xiàng)目支持。通訊作者為中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)朱書教授與王育才教授，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后張國榮、博士生汪沁和特任副研究員陶萬銀為該論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41551-022-00903-4

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）