概念可以追溯到1960年代的雙抗和ADC，近年來(lái)都迎來(lái)巨大的發(fā)展提速，已經(jīng)有近10款雙抗獲批，其中5款是2022年獲批。ADC賽道同樣迎來(lái)劃時(shí)代意義的產(chǎn)品的上市。其中典型的代表企業(yè)就是阿斯利康，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的全球競(jìng)爭(zhēng)中，度伐利尤單抗是遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于O藥和K藥的。但在ADC賽道，與第一三共合作的第三代Her2 ADC產(chǎn)品，DS-8201，對(duì)于Her2 陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，無(wú)疑是一種福音。而技術(shù)的迭代升級(jí)，是非?？斓?。如何實(shí)現(xiàn)研發(fā)高壁壘的建設(shè)，是一款新品上市后需要立馬想到的必然問題。阿斯利康也開始布局非Her2靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)更多患者的獲益。

—DS-8201研究匯總—

2023年3月17日，東曜藥業(yè)發(fā)布公告終止HER2 ADC新藥TAA013的三期臨床。

對(duì)于終止開發(fā)的理由，東曜藥業(yè)指出“HER2陽(yáng)性乳腺癌ADC市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局出現(xiàn)了顯著變化，未來(lái)TAA013在同類賽道產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售情況和潛在商業(yè)價(jià)值遠(yuǎn)低于早期規(guī)劃的市場(chǎng)預(yù)期”。

說的已經(jīng)很明確了，就是阿斯利康/第一三共的第三代Her2 ADC新藥DS-8201國(guó)內(nèi)上市，顛覆了整個(gè)Her2 腫瘤治療格局，重新定義了Her2 低表達(dá)人群，實(shí)現(xiàn)了適應(yīng)癥前移，并擺脫了羅氏對(duì)于Her2陽(yáng)性乳腺癌市場(chǎng)的壟斷。對(duì)于羅氏這種巨頭，DS-8201的上市，都不得不做出降價(jià)等應(yīng)對(duì)策略。那對(duì)于國(guó)內(nèi)布局Her2 ADC賽道的企業(yè)，則是生死攸關(guān)的難題。

無(wú)獨(dú)有偶，榮昌生物也在積極探索差異化研究布局。

3 月 15 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，榮昌生物 RC48 /維迪西妥單抗獲批兩項(xiàng)乳腺癌新臨床試驗(yàn)，分別為：

• 聯(lián)合特瑞普利單抗或來(lái)曲唑新輔助治療 HR 陽(yáng)性、HER2 低表達(dá)乳腺癌（受理號(hào)：CXSL2200633）；

• 與帕妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合特瑞普利單抗新輔助治療 HER2 陽(yáng)性乳腺癌（受理號(hào)：CXSL2200632）。

  
  

  
  

來(lái)自：CDE 官網(wǎng)

除了上述兩項(xiàng)新開展的乳腺癌新輔助試驗(yàn)以外，維迪西妥單抗已啟動(dòng)兩項(xiàng)治療乳腺癌的 III 期臨床試驗(yàn)，分別針對(duì)?HER2 陽(yáng)性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移（登記號(hào)：CTR20180492）以及?HER2 低表達(dá)乳腺癌（登記號(hào)：CTR20200646）。

維迪西妥單抗治療乳腺癌適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)

來(lái)自：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)頁(yè)版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

但是，DS-8201的布局是全面的，下面匯總下目前披露的研究布局。

除了布局DS-8201以外，阿斯利康也積極探索其他ADC賽道。

——ADC賽道快訊——

最近，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局上公布的信息，阿斯利康的新款A(yù)DC藥物AZD8205即將在國(guó)內(nèi)開展首次臨床試驗(yàn)，涉及膽管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等多個(gè)癌種。本文就搜集到的一篇文章對(duì)AZD8205進(jìn)行淺析。

研究目的：

• 研究者在臨床前模型中評(píng)估了AZD8205的活性，AZD8205是一種攜帶新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（TOP1i）有效載荷的B7-H4靶向ADC?，單獨(dú)使用或與PARP1選擇性抑制劑AZD5305聯(lián)合使用。

  引申閱讀（B7-H4，又被稱為B7S1，B7x，VTCN1(V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1)，屬于B7家族，是I型跨膜蛋白，在正常健康組織中B7-H4處于相對(duì)低的表達(dá)水平，在很多實(shí)體瘤中高表達(dá)，B7-H4也可作為腫瘤的biomarker，其表達(dá)水平和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。一些炎癥因子的微環(huán)境能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上B7-H4分子的表達(dá)。目前B7-H4在T細(xì)胞表面的受體還沒有被鑒定出來(lái)，實(shí)驗(yàn)證明B7-H4可以和T細(xì)胞結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活性。雖然目前并無(wú)B7-H4藥物上市，但B7-H4在卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌等人不同的腫瘤組織中的高表達(dá)，表明B7-H4靶點(diǎn)在腫瘤藥物研發(fā)中的巨大潛力。）
  

研究設(shè)計(jì)：

• 使用基于IHC和深度學(xué)習(xí)的圖像分析算法來(lái)評(píng)估人類腫瘤中B7-H4表達(dá)的患病率和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。在生物物理、體內(nèi)療效和大鼠毒理學(xué)研究中，比較了用Val-Ala或Gly-Gly-Phe-Gly肽連接體制備的幾種TOP1i ADC。在人類癌癥細(xì)胞系和患者衍生異種移植（PDX）模型中進(jìn)行了AZD8205作用機(jī)制和療效研究。
  

研究結(jié)果：

• 對(duì)每個(gè)細(xì)胞的IHC染色密度的評(píng)估顯示，患者腫瘤中存在一系列異質(zhì)性B7-H4表達(dá)。這為選擇具有旁觀者能力的Val-Ala-PEG8-TOP1i有效載荷AZ14170133和開發(fā)AZD8205提供了信息，與其他連接有效載荷ADC相比，AZD8205的穩(wěn)定性、有效性和安全性得到了提高。

  
  

  
  

• 在一項(xiàng)針對(duì)26種PDX腫瘤的研究中，根據(jù)改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn)，單次給藥3.5 mg/kg AZD8205可提供69%的總有效率，這與HRR熟練模型中同源重組修復(fù)（HRR）缺陷（HRD）和B7-H4水平升高有關(guān)。AZD5305的添加使非常低表達(dá)B7-H4的腫瘤對(duì)AZD8205治療敏感，與HRD狀態(tài)無(wú)關(guān)，并且在代表PARPi耐藥性的臨床相關(guān)機(jī)制的模型中。

  
  

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研究結(jié)論

• 這些數(shù)據(jù)為AZD8205治療B7-H4表達(dá)腫瘤的潛在效用提供了證據(jù)，并支持正在進(jìn)行的1期臨床研究（NCT05123482）理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2630.

鑒于ADC技術(shù)的不斷升級(jí)，未來(lái)潛在獲批的ADC產(chǎn)品只會(huì)逐年增加。有必要對(duì)ADC基礎(chǔ)技術(shù)進(jìn)行匯總。

ADC的抗原選擇

在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的靶抗原是ADC藥物識(shí)別腫瘤細(xì)胞的導(dǎo)航方向，它還確定了將細(xì)胞毒性有效載荷遞送到腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制（例如內(nèi)吞作用）。因此，適當(dāng)選擇靶抗原是ADC研發(fā)的首要考慮因素。

• 首先，為了減少脫靶毒性（off-target toxicity），靶向抗原應(yīng)在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)或主要表達(dá)，但在正常組織中表達(dá)或很少。理想情況下，抗原是表面（或細(xì)胞外）抗原而不是細(xì)胞內(nèi)抗原，以便被循環(huán)的ADC識(shí)別。例如，與正常細(xì)胞相比，某些類型的腫瘤中HER2受體的表達(dá)大約高100倍，這為ado-曲妥珠單抗emtansine（TDM-1，KADCYLA?）、fam-曲妥珠單抗deruxtecan（DS-8201a，Enhertu?）和disitamab vedotin（RC48，Aidixi ?）的開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；

  
  

• 其次，靶抗原應(yīng)該是非分泌的，因?yàn)檠h(huán)中分泌的抗原會(huì)導(dǎo)致不希望的ADC在腫瘤部位外結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤靶向性降低和毒副反應(yīng)增加；

  
  

• 第三，靶抗原能夠理想地在與相應(yīng)抗體結(jié)合時(shí)被內(nèi)化，從而ADC抗原復(fù)合物有效進(jìn)入癌細(xì)胞，隨后是適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)運(yùn)輸途徑和細(xì)胞毒性有效載荷的快速釋放。

ADC可用的來(lái)自腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的靶點(diǎn)

目前，如上圖所示，經(jīng)批準(zhǔn)的ADC藥物的靶抗原通常是在癌細(xì)胞中過表達(dá)的特異性蛋白，包括實(shí)體瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液惡性腫瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的推動(dòng)下，ADC靶抗原的選擇逐漸從傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞抗原擴(kuò)展到腫瘤微環(huán)境中的靶點(diǎn)，例如基質(zhì)和脈管系統(tǒng)。臨床前和臨床研究不斷涌現(xiàn)出的新證據(jù)表明，新生血管系統(tǒng)、內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)和腫瘤基質(zhì)的成分可能是ADC藥物開發(fā)的有價(jià)值的靶抗原。

ADC的潛在發(fā)展方向

隨著共軛技術(shù)的不斷優(yōu)化，抗體工程技術(shù)的進(jìn)步，更多的靶向于其他靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品正在臨床探索中。如Trop2 ADC、Claudin18.2 ADC；其中，PD-L1 ADC也有不少企業(yè)在探索中。

SGN-PDL1V 作用機(jī)制（來(lái)源：2021SITC）

例如，Seagen管線中處于研發(fā)早期階段的SGN-PDL1V，靶向PD-L1的新型ADC產(chǎn)品， Payload采用的是MMAE， MMAE（一甲基澳瑞他汀E）是ADC使用最廣泛的有效載荷，約占總數(shù)的30%，主要通過抑制微管蛋白聚合而起到有效的有絲分裂抑制作用。

ADC在腫瘤組織中顯示>100倍的藥物濃度，大大擴(kuò)大了細(xì)胞毒素的治療窗口，能夠有效減少全身化療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，從而有效實(shí)現(xiàn)ADC與其他腫瘤治療手段的連用探索。

其次，SGN-PDL1V的連接子為蛋白酶可切割型?？贵w為全人源的抗PD-L1單克隆抗體（Seagen PD-L1單抗）。Seagen PD-L1單克隆抗體利用人類IgG1-Fc骨架，經(jīng)過工程化改造，消除了Fc段的效應(yīng)器功能，包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）、抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。

另外，鑒于單靶點(diǎn)抗體往往具有高耐藥率，雙靶點(diǎn)雙抗作為ADC的抗體也有企業(yè)在探索中。

?靶向HER2的藥物的作用機(jī)制

該領(lǐng)域目前研究尚處于早期探索階段，進(jìn)展最快的是ZW-49，是Zymeworks利用其專有的Azymetric? Bispecifics和ZymeLink? ADCs平臺(tái)共同開發(fā)得到的雙特異性抗體ADC藥物。能夠同時(shí)特異性結(jié)合HER2受體的兩個(gè)非重疊表位，即帕妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)和曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)。以期在臨床應(yīng)用中，對(duì)于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至TDM-1等新型ADC藥物耐藥的患者，起到良好治療效果。

期待未來(lái)有更多新型ADC不斷商業(yè)化上市，惠及更廣泛的實(shí)體瘤和血液腫瘤領(lǐng)域的患者。

——快 訊——

2023年3月30日，阿斯利康宣布，與KYM?Bioscience達(dá)成的Claudin 18.2 ADC（CMG901）全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議已完成，KYM為康諾亞（70%所有權(quán)）和樂普生物（30%所有權(quán)）合資成立的公司。

2023年2月23日，康諾亞欣然宣布該公司非全資附屬公司KYM Biosciences（康諾亞擁有70%權(quán)益）與AstraZeneca AB（阿斯利康）已訂立全球獨(dú)家許可協(xié)議，以開發(fā)及商業(yè)化CMG901。

AstraZeneca將獲得CMG901的研究、開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家全球許可，并根據(jù)許可協(xié)議負(fù)責(zé)與其進(jìn)一步開發(fā)及商業(yè)化相關(guān)的所有成本及活動(dòng)。KYM Biosciences將收取6300萬(wàn)美元的預(yù)付款，并在達(dá)成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，收取最多11.25億美元的額外潛在付款。KYM亦有權(quán)從AstraZeneca收取銷售凈額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。KYM有責(zé)任提供協(xié)助和人員以促進(jìn)技術(shù)及專業(yè)知識(shí)轉(zhuǎn)讓。除另有協(xié)定外，AstraZeneca將負(fù)責(zé)承擔(dān)與就CMG901正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)有關(guān)的開發(fā)及監(jiān)管事務(wù)活動(dòng)的所有費(fèi)用。

——Claudin 18.2?靶點(diǎn)研發(fā)加速內(nèi)卷——

?Claudin 蛋白結(jié)構(gòu)

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點(diǎn)前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個(gè)成員，具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。其中，NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個(gè)胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性，從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。

有研究表明，Claudin蛋白表達(dá)的改變會(huì)導(dǎo)致緊密連接功能受損，影響信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細(xì)胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結(jié)合。然而, 癌細(xì)胞組織間隙的松散結(jié)構(gòu)卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個(gè)理想的新一代抗腫瘤治療靶點(diǎn)。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達(dá)譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達(dá)在分化的胃黏膜上皮細(xì)胞，但在胃干細(xì)胞區(qū)不表達(dá)。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽(yáng)性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽(yáng)性率可以達(dá)到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈，是有原因的。

2021年7月8日，專注于自免及腫瘤疾病領(lǐng)域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物，正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901，為為全球首個(gè)Claudin 18.2 ADC藥物，由康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項(xiàng)目信息：

資料來(lái)源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網(wǎng)

參考資料：

1.?Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:93

2.?Bioorg Chem. 2021 Nov;116:105366.

3.?Oh DY, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;10.1038/s41571-019-0268-3.

4.?Mark D. Pegram, et al. Mol Cancer Ther; 20(8) August 2021.