HIPPO signaling-related signature for predicting prognosis and therapeutic response in gastric cancer

結(jié)果

HSPRGs的提取及差異表達(dá)分析

合并 TCGA 數(shù)據(jù)集和來自 KEGG 的 108 個(gè) HSPRG 的 mRNA 表達(dá)譜。38個(gè)基因在GC中表達(dá)顯著不同?；鹕剑t色和綠色分別代表上調(diào)和下調(diào)不同表達(dá)的HSPRGs，被繪制以詳細(xì)顯示差異表達(dá)的基因。PPI 網(wǎng)絡(luò)圖中總共顯示了 38 個(gè)連接節(jié)點(diǎn)和 74 個(gè)邊。CTNNB1、AXIN1、GSK3B、FZD2和WNT6位于網(wǎng)絡(luò)的最中心區(qū)域，被確定為高度連接的蛋白質(zhì)。在網(wǎng)絡(luò)中可視化的相關(guān)功能蛋白的連接可能在細(xì)胞及其信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用

預(yù)后特征的建立和驗(yàn)證

在訓(xùn)練集中，單變量Cox回歸分析?表明五個(gè)基因（DLG3、TGFB3、TGFBR1、SERPINE1、FZD6）與 GC 患者的 OS 顯著相關(guān)。然后，通過LASSO 回歸分析篩選出上述 5 個(gè)預(yù)后基因.?多變量回歸表明，只有FZD6與 GC 預(yù)后獨(dú)立相關(guān)（圖 2D).?LASSO 邏輯回歸選擇的四個(gè)基因（DLG3、TGFB3、TGFBR1、FZD6）可建立良好的預(yù)后多基因特征。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分計(jì)算如下：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 = (?.0531 ×?DLG3表達(dá)) + (.0444 ×?TGFB3表達(dá)) + (.0217 ×?TGFBR1表達(dá)) + (.0243 ×?FZD6表達(dá))。通過上述預(yù)后公式計(jì)算的中位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分用于將 GC 患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。每名患者的生存時(shí)間顯示，高危組死亡人數(shù)較多（圖 3A,的,乙,乙,的,4A,4A,的,4B).4B).?Kaplan-Meier 曲線顯著表明，與訓(xùn)練中的低風(fēng)險(xiǎn)組相比，高風(fēng)險(xiǎn)組患者的 OS 更差（log-rank?p?= .003，?和驗(yàn)證集（ GSE84433集的對(duì)數(shù)秩p?< .001?).?此外，在訓(xùn)練和驗(yàn)證集中，1 年、3 年和 5 年生存的 AUC 分別為 0.609、0.634、0.639 和 0.653、0.625、0.648，?總的來說，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的所有結(jié)果同樣揭示了我們四個(gè)基因特征的良好預(yù)后有效性。

HSPRGs 特征的獨(dú)立預(yù)后價(jià)值

之后，通過與其他臨床因素（包括年齡、階段、等級(jí)、性別）進(jìn)行比較，使用單變量和多變量 Cox 回歸分析評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)特征的獨(dú)立預(yù)后作用。等級(jí)和 N 階段簽名 **(?p?< .01,圖 5A) 在熱圖中，這表明 Grade 和 N 階段與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著相關(guān)。單變量和多變量分析表明只有年齡（HR = 1.024，p?<.008；HR = 1.032，p?<.001）、階段（HR = 1.508，p?<.001；HR = 1.607，p?<.001）和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分特征 (HR = 1.169,?p?< .001; HR = 1.170,?p?< .001) 是獨(dú)立的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素 .?在臨床獨(dú)立的 ROC，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的 AUC 值 (AUC = .609) 高于年齡 (AUC = .587)、階段 (AUC = .597)、等級(jí) (AUC = .557) 和性別 (AUC = .524)。因此，我們構(gòu)建的四基因特征在預(yù)測(cè) GC 的 OS 方面優(yōu)于其他臨床變量。

預(yù)測(cè)列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證

在 TCGA 數(shù)據(jù)集中，基于四基因特征.?GC 患者 1 年、3 年和 5 年 OS 的校準(zhǔn)曲線相對(duì)接近參考線，表明列線圖預(yù)測(cè)與觀察到的生存概率之間非常一致.?此外，0.655 的 C 指數(shù)也評(píng)估了我們諾模圖的出色預(yù)測(cè)性能。

GSEA

GSEA (c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt) 用于選擇在高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群中活躍的各種途徑。高危組患者主要富集擴(kuò)張型心肌病、細(xì)胞外基質(zhì)-受體（ECM-受體）相互作用、粘著斑、肥厚型心肌病（HCM）和血管平滑肌收縮通路。低危組患者主要富集亨廷頓病、氧化磷酸化、過氧化物酶體、蛋白酶體和核糖體通路

GC 患者的免疫治療反應(yīng)

使用 TIDE 算法預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)后之間的關(guān)系。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性存在顯著差異（MSI，p?= .0058，圖 8A) 高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群之間。排除 高危組較高，表明低危組患者更可能對(duì)免疫治療有反應(yīng)。結(jié)果得出結(jié)論，四基因特征有可能指示 GC 患者的免疫治療反應(yīng)。然而，TIDE 沒有顯著差異?

高危和低危 GC 患者的化療反應(yīng)

除免疫治療外，化療是目前胃癌治療的主要輔助治療。然而，GC患者對(duì)化療藥物的耐藥性逐漸發(fā)展是一個(gè)主要問題。因此，選擇化療藥物對(duì)GC患者進(jìn)行個(gè)體化治療至關(guān)重要?；熕幬锩舾行苑治鲲@示，高危組患者對(duì)硼替佐米、多柔比星、依托泊苷、伊馬替尼、拉帕替尼、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼更敏感，而低風(fēng)險(xiǎn)組患者對(duì) BIBW2992、二甲雙胍、甲氨蝶呤和索拉非尼更敏感 .?然而，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證這些結(jié)果。