撰文?|?李晨陽(yáng)

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月28日，美國(guó)專利商標(biāo)局（USPTO）做出裁定：張鋒所在的博德研究所團(tuán)隊(duì)擁有在真核細(xì)胞中使用CRISPR基因編輯工具的專利。此前相關(guān)聽(tīng)證會(huì)在2月4日舉行。

這個(gè)結(jié)果相當(dāng)于認(rèn)定，是張鋒團(tuán)隊(duì)第一個(gè)發(fā)明CRISPR-Cas9來(lái)編輯人類細(xì)胞并用于制造藥物，而不是2020 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier代表的CVC團(tuán)隊(duì)。（注：加州大學(xué)、維也納大學(xué)和Charpentier ，統(tǒng)稱“CVC”)?
無(wú)論張鋒，還是Doudna和Charpentier，都是在基因編輯領(lǐng)域作出重大貢獻(xiàn)的頂尖科學(xué)家。但在過(guò)去近10年間，他們一直在圍繞CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的專利展開(kāi)曠日持久的角逐。
幾乎每一次，都是張鋒占據(jù)上風(fēng)。

張鋒丨圖源：ZHANG LAB

“獎(jiǎng)場(chǎng)失利”

如果要評(píng)選最具爭(zhēng)議的諾貝爾獎(jiǎng)，那么2020年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)一定榜上有名。
這年獲獎(jiǎng)的是兩位女科學(xué)家——Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna，理由是“表彰她們?cè)诨蚓庉嬵I(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)”。她們發(fā)現(xiàn)的“基因魔剪”——CRISPR基因編輯工具，徹底顛覆了人類改造基因的手段和效率，對(duì)生命科學(xué)產(chǎn)生了革命性的影響。
然而，在鋪天蓋地的“實(shí)至名歸”“當(dāng)之無(wú)愧”之外，還有一種呼聲顯得格外尖銳：“為什么沒(méi)有他？”
1982年出生的張鋒，是當(dāng)今世界最著名的華人科學(xué)家之一。34歲就成為美國(guó)麻省理工學(xué)院有史以來(lái)最年輕的教授；39歲就已經(jīng)擁有4個(gè)院士頭銜：美國(guó)人文與藝術(shù)科學(xué)院院士、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、美國(guó)國(guó)家發(fā)明家科學(xué)院院士、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)院士。
如果說(shuō)前述獲獎(jiǎng)的兩位女科學(xué)家是CRISPR工具的發(fā)現(xiàn)者，張鋒則是首次證明CRISPR基因編輯可用于真核細(xì)胞的人。
簡(jiǎn)單捋一下時(shí)間線：
2012年8月17日，Doudna和Charpentier合作，在Science發(fā)表了一篇里程碑式的論文，解析了CRISPR-Cas9基因編輯的工作原理。
2013年2月15日，張鋒在Science發(fā)表論文，首次將CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改進(jìn)并應(yīng)用于哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞。
張鋒的論文雖然晚了大約半年時(shí)間，但掀起的轟動(dòng)毫不遜色。因?yàn)橹挥挟?dāng)基因編輯工具在哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞中發(fā)揮作用時(shí)，才有可能用于人類的藥物開(kāi)發(fā)和疾病治療。
但尷尬的是，在給基因編輯科學(xué)家頒獎(jiǎng)這件事上，相比另外兩位女科學(xué)家的穩(wěn)如泰山，張鋒能不能獲獎(jiǎng)則成了“玄學(xué)”。
3人曾同時(shí)獲得：2016年的唐獎(jiǎng)生技醫(yī)藥獎(jiǎng)、素有“小諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的加拿大蓋爾德納國(guó)際獎(jiǎng)、2017年美國(guó)阿爾伯尼生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。?而與之相對(duì)的是，兩位女科學(xué)家還曾獲2015年生命科學(xué)突破獎(jiǎng)、2016年阿爾珀特獎(jiǎng)、2017年日本獎(jiǎng)、2018年卡弗里納米科學(xué)獎(jiǎng)，2020年沃爾夫獎(jiǎng)以及最受矚目的2020年諾貝爾獎(jiǎng)，這些都不見(jiàn)張鋒的身影。

專利得意

相比評(píng)獎(jiǎng)上的爭(zhēng)議，專利上的紛爭(zhēng)似乎更為膠著。
“獎(jiǎng)場(chǎng)”失利的張鋒，在專利的“戰(zhàn)場(chǎng)”上似乎更為春風(fēng)得意。
有人如此比喻：如果說(shuō)Doudna和Charpentier是找到寶礦的人，那么張鋒就是在這座礦山中挖到金子的那個(gè)。
CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)可以用于真核細(xì)胞（包括哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞）的發(fā)現(xiàn)，直接推進(jìn)了這一技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。不到10年間，已經(jīng)至少有10家圍繞CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的公司成功上市，創(chuàng)業(yè)公司更是數(shù)不勝數(shù)。
這背后的商業(yè)價(jià)值不可估量——2016年在美國(guó)上市的3家基因編輯類公司（CRISPR Therapeutics，Intellia Therapeutics和Editas Medicine），到2021年市值漲幅已達(dá)10-20倍。
最初，張鋒和Doudna等人也嘗試過(guò)合作共贏。他們共同創(chuàng)立了基因編輯公司——Editas Medicine。但不久后雙方便談判破裂，Doudna單飛創(chuàng)辦了一家名為Intellia Therapeutics的公司。
CRISPR-Cas9的專利持久戰(zhàn)，自此拉開(kāi)序幕。
2014年，美國(guó)專利商標(biāo)局率先批準(zhǔn)了張鋒所在的博德研究所的專利請(qǐng)求。但Doudna和Charpentier代表的CVC團(tuán)隊(duì)對(duì)此極為不滿。他們認(rèn)為是自己率先發(fā)現(xiàn)了CRISPR-Cas9基因編輯工具，也比對(duì)方更早申請(qǐng)專利。
而張鋒方面則把CRISPR-Cas9技術(shù)的專利拆分成很多個(gè)，各個(gè)擊破地進(jìn)行申請(qǐng)，同時(shí)借助了付費(fèi)的專利審核“快速通道”，從而率先獲得通過(guò)。
2017年，張鋒贏得了專利之爭(zhēng)中的關(guān)鍵性勝利。美國(guó)專利商標(biāo)局裁定已批準(zhǔn)專利不做更改。這樣最具商業(yè)價(jià)值的專利——該技術(shù)用于哺乳動(dòng)物基因組的專利，仍然牢牢攥在張鋒手中。
但故事遠(yuǎn)未結(jié)束。

塵埃落定？

在2022年2月4日舉行的這場(chǎng)最新聽(tīng)證會(huì)中，雙方的爭(zhēng)論聚焦在兩大核心問(wèn)題上：
一、張鋒為代表的博德研究所團(tuán)隊(duì)是否以“不正當(dāng)?shù)姆绞健鲍@取了早期CRISPR-Cas9的研究信息？
二、誰(shuí)發(fā)現(xiàn)了讓CRISPR-Cas9得以在真核細(xì)胞中發(fā)揮作用的關(guān)鍵向?qū)NA（gRNA）？
CVC團(tuán)隊(duì)的律師辯稱：他們2012年發(fā)表的那篇Science論文中，已經(jīng)描述了gRNA是編輯真核細(xì)胞基因組所必需的，只是比博德研究所花費(fèi)了更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)證明這一點(diǎn)。
博德研究所團(tuán)隊(duì)的律師則強(qiáng)調(diào)，張鋒實(shí)驗(yàn)室要比CVC團(tuán)隊(duì)早幾個(gè)月證實(shí)CRISPR能夠編輯真核細(xì)胞基因組，“當(dāng)CVC還在‘掙扎’的時(shí)候，博德研究所已于2012年10月5日向Science投稿?！倍鳦VC“沒(méi)有一個(gè)明確而持久的想法，只懷有一份愿望?！?/span>
這種說(shuō)法招致了CVC律師的反對(duì)：“這是在編造故事”。她進(jìn)一步聲稱，張鋒在真核細(xì)胞中獲得的關(guān)鍵性成功有賴于從Doudna和Charpentier論文中獲取的“秘密信息”，因?yàn)檫@篇論文的一個(gè)審稿人是張鋒的合作者。
雙方在研究的時(shí)間線上開(kāi)展了一系列爭(zhēng)論。博德研究所的主張可以歸結(jié)為一句話：“我們第一個(gè)做到了”。而CVC則認(rèn)為“這不是發(fā)明專利的法律標(biāo)準(zhǔn)”，并且堅(jiān)持博德研究所的所謂優(yōu)勢(shì)都是從自己這里偷師的。
最終，USPTO的專利審判和上訴委員會(huì)認(rèn)為，CVC團(tuán)隊(duì)未能提供令人信服的證據(jù)，來(lái)證明他們?cè)谧罱K成果上領(lǐng)先于博德研究所。
長(zhǎng)達(dá) 84 頁(yè)的裁定書(shū)寫(xiě)道：“因此，我們確定CVC的訴求不具有專利性?！?/span>
這一裁決對(duì)加州大學(xué)和已從其獲得技術(shù)許可的生物技術(shù)公司（包括 Intellia Therapeutics 和 CRISPR Therapeutics）而言，是一個(gè)巨大的打擊。他們現(xiàn)在必須與博德研究所進(jìn)行談判，確認(rèn)是否可以將該技術(shù)用于人類治療。
對(duì)此，Doudna表示將繼續(xù)上訴。而張鋒團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有立即發(fā)表評(píng)論。
這場(chǎng)漫長(zhǎng)的戰(zhàn)役，究竟何時(shí)塵埃落定，讓我們拭目以待。

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