早在20世紀初期，小腸移植的基礎和動物試驗就已經(jīng)逐步開展。由于小腸是人體最大的免疫器官，富含人體60%的淋巴組織，移植后具有強大排異反應， 所以，小腸移植是所有大器官移植中，最具挑戰(zhàn)性、難度最大的器官移植，一度被認為是器官移植的禁忌。加之，70年代，“人工胃腸”技術，即腸外營養(yǎng)技術的出現(xiàn)，為腸功能衰竭和短腸綜合征患者提供了新的治療選擇，一定程度上緩解了臨床對小腸移植技術的需求，這使小腸移植技術延遲發(fā)展了20年。所以，直到90年代，小腸移植技術，作為挽救腸功能衰竭的手段，才真正應用于臨床。

由于小腸移植的主要難點在于移植后的排斥反應。所以，小腸移植技術的發(fā)展，極大程度取決于免疫抑制方案的進步。20世紀90年代，免疫抑制藥物——他克莫司的問世，開啟了小腸移植的新紀元。尤其是近30余年的發(fā)展，在各種新型免疫抑制藥物的加持下，曾經(jīng)被認為，僅限于試驗階段的小腸移植技術，逐步替代腸外營養(yǎng)支持技術，成為挽救腸功能衰竭患者的最后一個技術手段。

世界器官移植中心——匹茲堡大學在小腸移植發(fā)展歷史進程中，發(fā)揮了至關重要的作用。其中的靈魂人物，即匹茲堡大學兒童醫(yī)院移植團隊的Dr.Thomas.E Starzl承擔了小腸移植發(fā)展的歷史使命，帶領團隊首創(chuàng)小腸移植術式，并探索了小腸移植術后抗排異、抗感染方案，完成了當時世界上45%的小腸移植手術，奠定了小腸移植技術最初的發(fā)展基礎。當時團隊的核心成員Dr.John Fung、?Dr.Kareem Abu Elmagd、Dr.Jorge Reyes通力合作，為小腸移植技術的誕生、發(fā)展做出了不可磨滅的貢獻。

由于小腸移植患者術后生存率的明顯改善，患者生存率逐步提高，Dr.Kareem Abu Elmagd向美國健康保健財政管理局（HCFA）提出正式申請，將小腸移植費用納入美國醫(yī)保范疇。該申請于2000年10月4日獲得批準。

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小腸移植發(fā)展時間線

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1902年

血管外科學和器官移植外科的先驅(qū)、法國諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者Alexis Carrel首次嘗試小腸移植動物試驗——將一段小腸移植到犬的頸部。

1959年

R. E. Billingham定義了移植物抗宿主病（GVHD）發(fā)生的三個先決條件：

???移植物中存在成熟的免疫活性的細胞；

???移植物在受體存活足夠長的時間；

???受體的免疫系統(tǒng)不排斥移植物；

GVHD發(fā)生時，移植物劇烈排斥宿主，導致受體器官收到廣泛的免疫損傷。由于移植小腸包含人體最大量的淋巴細胞，是人體最大的免疫器官，其造成的受體GVHD相關的損傷劇烈且嚴重，是當時小腸移植技術發(fā)展面臨的最大障礙。

后來，研究者們發(fā)現(xiàn)，與動物小腸移植發(fā)生劇烈GVHD不同的是，人體小腸移植術后發(fā)生GVHD的事件非常罕見。加之免疫抑制藥物的使用，進一步降低了人體小腸移植術后GVHD的發(fā)生率。

1959年-1960年

三篇文章的發(fā)表開啟了現(xiàn)代小腸移植時代。前兩篇由明尼蘇達大學的Dr.Richard C.Lillehei撰寫，詳細的描述了世界首例犬的單獨小腸移植。這三篇文章都得出了一個重要的結(jié)論——自體移植物，即器官或組織從實驗動物身上的一個位置移植到另外一個位置，可獲得良好的營養(yǎng)支持，長期存活。

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1960年代

小腸移植技術被迫叫停，原因是術后移植小腸很快再次衰竭，移植患者很快死亡。據(jù)文獻記載，這期間總共完成8例小腸移植患者，術后效果不好，全部因術后劇烈的排斥反應死亡。因為當時臨床上并無有效的抗排異藥物。

除排斥反應外，彼時的小腸移植和腹腔器官簇移植的臨床應用與現(xiàn)在并無太多差異，但由于某些特殊原因，這個技術就被擱置了近30年。

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1962年

研究發(fā)現(xiàn)，連同腹腔其他臟器一起移植的小腸，即腹腔器官簇移植中的移植小腸，比單獨小腸移植手術中的小腸預后更好：排斥反應發(fā)生率更低、功能恢復更快。另外還發(fā)現(xiàn)，移植肝臟對同期移植的腹腔其他臟器具有強大的保護作用。

Dr.Richard C.Lillehei自體移植冷凍保存的小腸，并獲得成功。

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1964年

1964年，Ralph Deterling在波士頓完成了首例人體的小腸移植。

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1967年

在普通外科實習的住院醫(yī)師Stanley J. Dudrick?和他的同事?Drs. Rhoads?、Vars合力發(fā)明了靜脈營養(yǎng)技術：在比格犬幼犬的靜脈插入導管，向血管中直接輸入營養(yǎng)液，維持機體營養(yǎng)供應。發(fā)現(xiàn)，試驗犬可以正常維持正常的營養(yǎng)狀態(tài)，并長大。

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1968年

在動物試驗的基礎上，Drs. Dudrick and D. W. Wilmore發(fā)明了靜脈營養(yǎng)支持技術，也就是后來被稱為“人工胃腸”的腸外營養(yǎng)支持技術，即TPN。該技術最早應用于嬰幼兒的營養(yǎng)支持，并獲得成功。自此，TPN技術就成了腸功能衰竭，不能進食嬰幼兒患者的主要營養(yǎng)支持方案。

令人意外的是，使用TPN支持的腸功能衰竭的嬰幼兒營養(yǎng)狀況出奇的好。所以，經(jīng)過改進后，TPN的臨床使用范圍就從腸功能衰竭的嬰幼兒迅速擴展到各種原因?qū)е陆?jīng)口進食障礙的成人患者。在接下來的幾十年中，臨床醫(yī)生對TPN的使用熱情極其高漲，臨床上大范圍使用。當時臨床醫(yī)生認為，既然使用TPN就能獲得良好的生存，就不再推薦腸功能衰竭患者進行風險系數(shù)極高的小腸移植手術。自此，小腸移植陷入停滯狀態(tài)。

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1970年代中期

????Jean Borel發(fā)現(xiàn)了環(huán)孢素，一種免疫抑制藥物，可有效抑制移植患者術后的排斥反應。

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1980年代中期

????環(huán)孢素在大器官移植患者術后有效的抗排異作用又重新燃起了人們對小腸移植技術研究的熱情。然而，實踐發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素在小腸移植術后抗排異中的表現(xiàn)并不好，難以控制小腸移植的劇烈排斥反應。

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1987年11月

匹茲堡大學移植中心Starzl團隊為一位名叫Tabatha Foster的兒童實施了腹腔器官簇移植手術。這名患者在圍產(chǎn)期發(fā)生了中腸扭轉(zhuǎn)，導致腸子全部壞死。術后使用環(huán)孢素進行免疫抑制。這名患者術后可以通過管飼和經(jīng)口進食，營養(yǎng)狀況良好，術后也沒有發(fā)生移植物抗宿主病。但術后6個月左右感染了EB病毒死亡。

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1988年

????第一屆國際小腸移植研討會在倫敦召開。因為當時術后劇烈的排斥反應和移植物抗宿主病仍是小腸移植的主要障礙，所以，會議的一個重要議題就是，為了降低小腸移植后的劇烈排斥反應和移植物抗宿主病，如何想辦法解決導致排斥反應的罪魁禍首——剔除移植小腸的淋巴組織。

????會上，David Grant等人報道了一項具有里程碑意義的改善小腸移植動物預后的研究。在該研究中，通過給移植動物持續(xù)不斷的輸注環(huán)孢素，已期改善移植后動物的存活率。結(jié)果證明，大部分小腸移植動物存活超過100天。而在此之前，幾乎沒有任何一個小腸移植試驗動物存活。

????這個研究隨即掀起來小腸移植的又一波浪潮。這批小腸移植的患者中，2例存活超過5年。2例中，只有1例實現(xiàn)了長期存活。

????這一波小腸移植的患者中，臨床醫(yī)生再次觀察到1962年動物試驗的奇特現(xiàn)象：如果同期接受肝臟移植，那么移植肝對于移植小腸及其他移植臟器如心臟、肺臟、腎臟，具有強大的保護作用。

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1989年

????劃時代免疫抑制藥——他克莫司，也叫FK506，問世并引入臨床大器官移植后的抗排異反應中。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在預防、甚至逆轉(zhuǎn)排斥反應方面，他克莫司效能明顯優(yōu)于環(huán)孢素。而且，在他克莫司的保護下，可實現(xiàn)激素的快速減停，而不引起排斥反應。N. Murase,R.Hoffman和R.Lee et al.在驗證他克莫司的優(yōu)效性方面，做了大量工作。在包含他克莫司抗排異方案的支撐下，他們報告了第一個大鼠腹腔多臟器同種異體移植后的永久存活率。

????在巴黎，Olivier Goulet等人完成的一例單獨小腸移植患者，至今仍健康存活。同期移植的另外5名小腸移植患者也達到長期存活。這些成功的案例再次煥發(fā)了小腸移植的春天。

自此，小腸再也不會被認為是無法移植的器官。但是，為了獲得整體更好的存活率，小腸移植術后的抗排異藥物仍有待進一步提高。

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1990年05月02日

????匹茲堡大學器官移植中心將他克莫司列入小腸移植及腹腔器官簇移植術后抗排異方案中。

????在加拿大安大略省，Dr. Grant實施首例肝-小腸移植手術，并獲得成功。

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1992年

????在長期存活的腎臟、肝臟和其他同種異體移植的患者中發(fā)現(xiàn)了微嵌合體，即供體細胞和受體細胞共存的現(xiàn)象。這提示，如果維護的好，受體和移植物器官能夠達到共存的狀態(tài)，即受體和移植物不會相互攻擊，和平共處，達到永久存活的狀態(tài)。

這種現(xiàn)象也在小腸移植患者發(fā)現(xiàn)。1990年以后，匹茲堡大學醫(yī)學中心的Dr. Saturu Todo報道了5例長期存活的小腸移植患者。

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1994年

????匹茲堡大學移植中心中斷小腸移植手術將盡1年的時間。宣布暫停的原因是，那一年小腸移植術后死亡率很高，并發(fā)癥發(fā)生率也很高。

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2000年

????隨著小腸移植術后，移植小腸及患者生存率的明顯提升，2000年10月04日，小腸移植被納入美國醫(yī)保范疇。

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最近20年

????為進一步提升小腸移植術后移植物及患者的生存質(zhì)量，誘導移植后免疫耐受是當前的主要研究方向。一組統(tǒng)稱為“移植術后免疫調(diào)節(jié)”的研究目前正在對包括移植小腸在內(nèi)的所有大器官移植進行臨床試驗。

????小腸移植發(fā)展至今的30多年，移植后受體對于移植小腸的排斥反應仍是主要的話題，而GVHD已經(jīng)不再像小腸移植發(fā)展之初那樣令人恐懼了。這主要受益于抗排異藥物的發(fā)展和抗排異方案的優(yōu)化。目前，有經(jīng)驗的小腸移植中心，術后1年的患者及移植物生存率可達到90%以上。

????目前，小腸移植只適用于難以逆轉(zhuǎn)的腸功能衰竭患者的臨床治療，主要有以下三種情況：

???短腸綜合征。該手術的主要適應癥，由克羅恩病、纖維瘤、腸系膜血管血栓、中腸扭轉(zhuǎn)、腹部創(chuàng)傷、加德納綜合征等引起；

???腸道動力衰竭。是由中空內(nèi)臟肌病、神經(jīng)病變和/或全腸無神經(jīng)節(jié)病引起的，如慢性假性腸梗阻；

???腸細胞吸收能力受損。由放射性腸炎、廣泛炎癥性腸病、微絨毛包涵體病等疾病引起。

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展望

????單獨小腸移植或包含小腸的腹腔器官簇移植將逐步取代長期靜脈營養(yǎng)，作為腸功能衰竭患者的最佳治療方式。雖然TPN作為腸功能衰竭患者的暫時或永久性的營養(yǎng)支持方式已有40多年的歷史，但從長期來看，TPN存在很多危及生命的并發(fā)癥，比如腸外營養(yǎng)相關的肝功能損害、長期靜脈置管導致的中心靜脈導管感染、菌血癥等。且長期使用靜脈營養(yǎng)，沉重的經(jīng)濟負擔使患者難以承受。

建議盡早進行小腸移植，主要基于以下考慮：1）早期進行移植手術，肝腎功能良好，身體機能好，小腸移植術后恢復好，手術效果好。2）不需要移植其他臟器。長期靜脈營養(yǎng)的高脂容易出現(xiàn)肝功能衰竭，且這種腸外營養(yǎng)導致的肝功能衰竭較其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害更難恢復。這種情況下，患者需要進行肝-腸聯(lián)合移植。

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資料來源：匹茲堡大學附屬兒童醫(yī)院官方網(wǎng)站，https://www.chp.edu/our-services/transplant/intestine/advances/history。感興趣的話，推薦去看原文。