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HBV及HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制，免疫獲益差異原因解析

2022-11-03 14:47 作者:Biotech前瞻 0人讀過 | 我要投稿

——HCV-HCC的流行病學(xué)——

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)發(fā)病率占第五位的常見惡性腫瘤，死亡率占第二位，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的年度預(yù)測(cè)，估計(jì)2030年將有100多萬患者死于肝癌。是臨床較為棘手的難治癌種。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）、混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌三種不同病理類型。本文主要講解肝細(xì)胞癌（HCC）的相關(guān)研究進(jìn)展。

HCC致病原因

肝癌的致病病因，不同的國(guó)家有不同的主因，簡(jiǎn)單概括如下：

相較于國(guó)外的治病因素，中國(guó)HBV感染導(dǎo)致的乙肝患者數(shù)量龐大。
在西方國(guó)家和日本，HCC的主要病因是HCV感染。
而近年來，隨著生活不健康方式的流行，非酒精性脂肪肝（NAFLD）導(dǎo)致的肝癌患者數(shù)量也逐年增加。

HCV的治療

針對(duì)肝癌的高發(fā)因素，要提前進(jìn)行疫苗的接種和生活方式的改變。因?yàn)?，肝癌是非常兇險(xiǎn)的，約80%的中國(guó)肝癌患者在確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。如果能夠在發(fā)病早期就進(jìn)行干預(yù)，則能有效阻止向肝癌的轉(zhuǎn)化。隨著新生兒乙肝疫苗接種和藥物控制，形勢(shì)有所緩和，但乙肝防治仍然任重道遠(yuǎn)。乙肝到肝硬化到肝癌三部曲，很多人也都不陌生。
與HBV感染患者相比，HCV目前已經(jīng)有治愈的可能。直接抗病毒藥物(DAA)的問世，使丙型肝炎的治療取得了重大突破。DAA可獲得較IFN（干擾素）更高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)、更短的治療時(shí)間和更低的副作用，在全球已廣泛使用，但其應(yīng)用的有效性、安全性以及在特殊領(lǐng)域中的應(yīng)用等問題引起了人們的關(guān)注。
談到HCV的治療，不得不提的就是吉利德，從丙肝藥物索非布韋的上市，開啟了丙肝治療的新時(shí)代。索非布韋俗稱“吉一代”，2013年底獲FDA批準(zhǔn)上市，針對(duì)2、3基因型慢性丙肝的治愈率超過90%。在此基礎(chǔ)上，吉利德又相繼推出了“吉二代”、“吉三代”、“吉四代”丙肝藥物，覆蓋了所有6種基因型的丙肝病毒，它們都能迅速阻斷靶標(biāo)病毒，最終使得丙肝成為一種可以治愈的疾病。

——HCV誘導(dǎo)HCC的發(fā)病機(jī)制——

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球有1.7億人感染HCV。在我國(guó)健康人群抗HCV陽性率為0.7%~3.1%，約3800萬人。由于病毒生物學(xué)特點(diǎn)和宿主免疫功能等多方面因素，機(jī)體免疫往往難以有效清除病毒，致使約50%~80%HCV感染者發(fā)展為慢性肝炎，其中20%~30%將發(fā)展成肝硬化。肝硬化患者中每年有1%~4%發(fā)展成為肝細(xì)胞癌癥。

HCV誘導(dǎo)HCC進(jìn)展的自然史和生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素

HCV導(dǎo)致HCC的機(jī)制

HCV是一種嗜肝、正鏈RNA病毒，具有高度的序列異質(zhì)性。作為一種RNA病毒，HCV不能整合到基因組中，與周圍的非腫瘤肝細(xì)胞相比，HCV不感染HCC腫瘤細(xì)胞，支持HCV不是直接致癌的結(jié)論。
HCV感染可能通過一種旁觀者機(jī)制產(chǎn)生一種致瘤環(huán)境，促進(jìn)未感染肝細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)化，如與Fusobacterium nucleatum核梭桿菌相關(guān)的結(jié)直腸癌和與幽門螺桿菌相關(guān)的胃癌?；谶@些證據(jù)，?HCV感染相關(guān)的HCC機(jī)制可以是直接的病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞編程、間接的宿主相關(guān)炎癥反應(yīng)和重疊的宿主代謝旁觀者效應(yīng)。例如：HCV的基因產(chǎn)物(包括HCV核心蛋白、核心E1-E2、NS3和NS5蛋白等)，已被證明可產(chǎn)生活性氧(ROS)或改變肝細(xì)胞miRNA表達(dá)，導(dǎo)致肝臟炎癥和損傷。此外，丙型肝炎還與肝臟鐵沉積有關(guān)，鐵沉積的增加也可促進(jìn)ROS的升高和HCC的發(fā)生

在慢性病毒性肝炎相關(guān)肝癌的發(fā)生過程中，HBV和HCV存在諸多共同的機(jī)制和途徑，但因病毒本身屬性和宿主免疫反應(yīng)不同又存在致癌機(jī)制的不同。

HBV是一種嗜肝、部分雙鏈的DNA病毒，HBV DNA序列可以整合到肝細(xì)胞基因組中，成為肝細(xì)胞及其祖細(xì)胞的永久組成部分，整合后可誘導(dǎo)基因組的不穩(wěn)定性并破壞抑癌基因，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。
HBV具有直接致癌潛力。例如，HBV感染原代細(xì)胞后，可上調(diào)參與細(xì)胞周期的宿主因子表達(dá)，包括PPARA、RXRA和CEBPB等。其次，一些HBV蛋白被認(rèn)為是潛在的“病毒癌蛋白/ viral oncoproteins”，可以直接驅(qū)動(dòng)HCC，包括HBsAg、核心抗原(HBcAg)和X蛋白(HBx)等。

HBV/HCV與免疫的關(guān)系

HBV和HCV所致的肝細(xì)胞損傷大部分由宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)。

例如在早期免疫應(yīng)答中，CD8+ T細(xì)胞通過直接損傷病毒感染的肝細(xì)胞并分泌干擾素和腫瘤壞死因子來抑制病毒。
有研究證實(shí)，肝臟微環(huán)境中的免疫細(xì)胞也能夠降低機(jī)體的抗腫瘤活性。例如，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞都能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。
天然免疫在通過干擾素和炎性細(xì)胞因子的分泌抑制病毒的同時(shí)，也會(huì)引發(fā)胞嘧啶脫氨酶家族基因表達(dá)。該家族基因APOBEC3A和APOBEC3B能夠降解HBV cccDNA。然而，胞嘧啶脫氨酶的表達(dá)也能夠促進(jìn)HBV的免疫逃逸和促進(jìn)腫瘤體細(xì)胞突變的產(chǎn)生。
慢性炎癥所導(dǎo)致的細(xì)胞損傷能夠加速肝細(xì)胞再生，而肝細(xì)胞再生和氧化應(yīng)激則會(huì)進(jìn)一步加重細(xì)胞DNA損傷和突變累積。隨著宿主免疫系統(tǒng)的逐步激活，免疫激活期的CHB患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)要高于免疫耐受期患者。HBV和HCV的組裝和成熟都發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。研究表明，大量的表面抗原(HBsAg)可在感染肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚，激活肝細(xì)胞的未折疊蛋白反應(yīng)通路(UPR)，導(dǎo)致DNA損傷和基因組的穩(wěn)態(tài)失衡。HCV RNA在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的復(fù)制及病毒在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的錨定，同樣可以激活肝細(xì)胞UPR，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化和HCC。

上面的各項(xiàng)證據(jù)的累積，紛繁復(fù)雜，今天只想聚焦一個(gè)于臨床治療獲益程度密切相關(guān)的點(diǎn)，那就是肝纖維化程度。無論潛在的肝纖維化程度如何，HBV感染都有直接的致癌作用，但在HCV感染者中，若不伴有重度肝纖維化，則HCC很少發(fā)生（慢性丙型肝炎感染可導(dǎo)致脂肪性肝炎，從而加速纖維化和肝硬化）。

具體羅列如下：慢性肝病患者存在持續(xù)性肝臟炎癥、肝纖維化和肝細(xì)胞異常再生。這些異常的生理過程可導(dǎo)致肝硬化，并導(dǎo)致一系列遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)事件，最終導(dǎo)致異常增生結(jié)節(jié)（真正的腫瘤癌前病變）的形成。額外的分子改變能使異常增生細(xì)胞獲得增殖、侵襲性和生存優(yōu)勢(shì)，并完成到成熟HCC的轉(zhuǎn)變。HCC也可發(fā)生于不存在肝硬化或明顯炎癥的慢性肝病患者（如HBV感染患者）。

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上圖具體描述了人HCC發(fā)生過程中關(guān)鍵的分子和組織學(xué)改變，以及HCC兩個(gè)分子亞型的主要遺傳和臨床特征。*表示高水平的DNA擴(kuò)增。在非增生型中，CTNNB1突變?cè)鰪?qiáng)了免疫排斥。

本身處于肝損傷狀態(tài)的HCC患者，在使用激活T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面，就需要密切關(guān)注肝功能狀態(tài)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1抗體，在阻斷PD-1途徑的過程中可激活抗病毒相關(guān)的免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷。例如，在一些HBeAg陰性的CHB和CHC患者中，PD-1阻斷后會(huì)出現(xiàn)ALT升高。
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑可以抑制腫瘤血管生成，是常用的抗腫瘤藥物之一。
靶免聯(lián)合方案已經(jīng)成為HCC治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，在帶來生存期獲益的同時(shí)，也要關(guān)注到不良反應(yīng)的發(fā)生率較高（下圖所示，靶免方案，3-4級(jí)的TRAEs普遍在50%以上）。這表明，在進(jìn)行肝細(xì)胞癌的治療前，需要充分評(píng)估患者的肝功能儲(chǔ)備，并通過抗病毒治療減少病毒因素誘發(fā)的肝臟負(fù)擔(dān)。

通過上述表格的統(tǒng)計(jì)，也發(fā)現(xiàn)一個(gè)非常有意思的現(xiàn)象，那就是索拉非尼并不是一個(gè)非常弱的藥物，mPFS和mOS的數(shù)據(jù)一直在刷新，是個(gè)遇強(qiáng)越強(qiáng)的狠角色。排除掉索拉非尼對(duì)照組后線接受挽救治療的比例和最佳支持治療等對(duì)長(zhǎng)生存獲益數(shù)據(jù)的拉高外，從機(jī)制本身能不能闡述。

索拉非尼免疫增強(qiáng)的機(jī)制研究

在批準(zhǔn)的HCC MKI（多激酶抑制劑）中，索拉非尼的免疫調(diào)節(jié)作用最為廣泛。體內(nèi)和體外研究表明，索拉非尼可通過增加TAM的M1極化增強(qiáng)CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和功能、抑制Treg數(shù)或逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中MDSC的功能來增強(qiáng)抗腫瘤免疫。其他MKI（侖伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼）也在各種臨床前模型中顯示了抗腫瘤免疫活性。盡管許多免疫調(diào)節(jié)作用可能與這些MKI的VEGFR抑制特性有關(guān)，但腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞和可溶性因子可能介導(dǎo)其免疫調(diào)節(jié)作用。因此，關(guān)鍵免疫介質(zhì)的鑒定對(duì)于更全面的機(jī)制探索至關(guān)重要。

多激酶抑制劑可能通過血管生成依賴性和獨(dú)立性機(jī)制調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫

多個(gè)免疫細(xì)胞可能參與這些機(jī)制。索拉非尼的作用可能是劑量依賴性的：較低劑量更有可能誘導(dǎo)血管正常化、減少缺氧和提高抗腫瘤免疫（有益效果）。相反，更高的劑量可能矛盾地增強(qiáng)缺氧并促進(jìn)免疫抑制（有害影響）。其他多激酶抑制劑（瑞戈拉非尼、樂伐替尼和卡博扎丁尼）的劑量效應(yīng)值得進(jìn)一步研究。

更好地理解抗腫瘤免疫和irAE之間的機(jī)制相互作用不僅將改善irAE的管理，而且有助于開發(fā)具有更好治療指數(shù)的ICI方案。在發(fā)生irAE的患者中一般抗腫瘤效果較好，這或表明誘導(dǎo) 抗腫瘤免疫與自身免疫不良反應(yīng)之間存在共同機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療導(dǎo)致的irAE與抗腫瘤免疫的機(jī)制和相互作用

誘導(dǎo)抗腫瘤免疫和自身免疫反應(yīng)可能涉及靶向共享抗原的T細(xì)胞（黑圈）。irAE的誘導(dǎo)也可能涉及由自身抗原（橙色圓圈）或非特異性T細(xì)胞相關(guān)炎癥（綠色圓圈）激活的T細(xì)胞。
免疫調(diào)節(jié)劑或低劑量類固醇方案的使用可能不會(huì)顯著損害免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫（由虛線表示）?？梢栽诓粨p害抗腫瘤活性的情況下制定irAE預(yù)防和治療策略（用實(shí)心箭頭表示）。

雖然高劑量類固醇仍然是3–4級(jí)irAE的主要藥物，但已經(jīng)研究了其他方法來治療或預(yù)防irAE，而不妨礙抗腫瘤免疫。最常用的方法是使用TNFα抑制劑英夫利昔單抗治療類固醇治療無效的irAE。臨床前模型表明，預(yù)防性TNFα阻斷可預(yù)防由抗PD-1/抗CTLA4組合誘導(dǎo)的irAE，而不會(huì)對(duì)抗腫瘤活性產(chǎn)生負(fù)面影響。細(xì)胞毒性化療前的短療程地塞米松可能會(huì)增加Tregs的增殖和活化，并維持CD8+與外周調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例，這表明在ICI治療前，通過合并短療程類固醇治療可以預(yù)防IRAE。

——HCV-HCC與HBV-HCC免疫獲益程度不同？——

本文失敗的一點(diǎn)是，對(duì)于HCV型HCC和HBV型HCC，下面的三項(xiàng)研究（HIMALAYA、O+Y、IMbrave150）的亞組分析中，免疫獲益程度是不一樣的。