“瑞德昔韋最有可能在臨床上使用。”

作者：步搖

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出品：財(cái)經(jīng)涂鴉

本文來自《Science》3月22日發(fā)布的報(bào)道。

一種已經(jīng)用于抗擊艾滋病毒的藥物組合，二戰(zhàn)期間首次測(cè)試的瘧疾治療方法和去年治療埃博拉病毒的這些藥物都被用于新冠病毒的測(cè)試中。?

這些藥物中的任何一種都可以成為拯救COVID-19患者免于嚴(yán)重傷害或死亡的關(guān)鍵嗎？星期五，世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）宣布了一項(xiàng)名為SOLIDARITY的大型全球性試驗(yàn)，以尋找是否可以用于治療新冠狀病毒。?

這是史無前例的努力，以快速收集可靠的科學(xué)數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究可能包含數(shù)十個(gè)國(guó)家的數(shù)千名患者，其設(shè)計(jì)目的是盡可能地簡(jiǎn)單，以至于即使被COVID-19患者包圍到不堪重負(fù)的醫(yī)院也能參加。?

約有15％的COVID-19患者患有嚴(yán)重疾病，醫(yī)院不堪重負(fù)，迫切需要治療。因此，研究人員和公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)不只是從頭開始提出可能要花費(fèi)數(shù)年時(shí)間開發(fā)和測(cè)試的化合物，而是希望將已獲批準(zhǔn)用于其他疾病且已知在很大程度上是安全的藥物重新利用。他們還正在研究未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，它們?cè)趹?yīng)用于另外兩種致命的冠狀病毒的動(dòng)物研究中表現(xiàn)良好，后者可導(dǎo)致嚴(yán)重的急性呼吸道綜合癥（SARS）和中東呼吸綜合癥（MERS）。?

減慢或殺死新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的藥物，可以挽救重病患者的生命，但也可以預(yù)防性給予，以保護(hù)醫(yī)護(hù)人員和其他感染風(fēng)險(xiǎn)高的人。治療還可以減少患者在重癥監(jiān)護(hù)室花費(fèi)的時(shí)間，從而騰出關(guān)鍵的醫(yī)院病床。?

科學(xué)家建議了數(shù)十種現(xiàn)有化合物進(jìn)行測(cè)試，但世衛(wèi)組織正在關(guān)注它所說的四種最有希望的療法：一種為瑞德昔韋，另一種是瘧疾藥物氯喹和羥氯喹，兩種艾滋病毒藥物洛匹那韋和利托那韋的組合以及干擾素，一種可以幫助削弱病毒的免疫系統(tǒng)信使。?

關(guān)于在COVID-19患者中使用它們的一些數(shù)據(jù)已經(jīng)出現(xiàn)，在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)小型研究中，HIV組合無效，但WHO認(rèn)為有必要對(duì)大量患者進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)。?

當(dāng)確診為COVID-19病例的人被視為符合條件時(shí)，醫(yī)生可以將患者的數(shù)據(jù)輸入WHO的網(wǎng)站，包括任何可能改變疾病進(jìn)程的潛在疾病，例如糖尿病或HIV感染。參與者必須簽署一份知情同意書，并將其掃描并以電子方式發(fā)送給WHO。在醫(yī)師說出他或她的醫(yī)院可以買到哪些藥物后，網(wǎng)站將把患者隨機(jī)分配到其中一種可用藥物或針對(duì)COVID-19的當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)護(hù)理。?

世衛(wèi)組織免疫疫苗和生物學(xué)部門的醫(yī)務(wù)人員安娜·瑪麗亞·埃納索·雷斯特雷波（Ana Maria Henao-Restrepo）說：“此后，無需再進(jìn)行任何測(cè)量或記錄?！彼f，醫(yī)生將記錄患者離開醫(yī)院或死亡的日期，住院時(shí)間以及患者是否需要氧氣或通氣?！?

該設(shè)計(jì)不是醫(yī)學(xué)研究的標(biāo)準(zhǔn)雙盲，因此患者在知道自己收到了候選藥物后可能會(huì)有安慰劑的作用。但是世衛(wèi)組織表示，必須在科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)與速度之間取得平衡。Henao-Restrepo說，不到兩周前就提出了“團(tuán)結(jié)”的想法，該機(jī)構(gòu)希望在下周建立支持文檔和數(shù)據(jù)管理中心。她說：“我們正在以創(chuàng)紀(jì)錄的時(shí)間做到這一點(diǎn)?！?

紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的生物倫理學(xué)家Arthur Caplan說，他喜歡這項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)。卡普蘭說：“沒人想加重那些不堪重負(fù)和冒險(xiǎn)的前線護(hù)理員的負(fù)擔(dān)。”?

Caplan建議，那些負(fù)擔(dān)不重的醫(yī)院也許可以記錄更多有關(guān)疾病進(jìn)展的數(shù)據(jù)，例如通過跟蹤體內(nèi)的病毒水平。?

柏林大學(xué)診所慈善機(jī)構(gòu)的病毒學(xué)家克里斯蒂安·德羅斯滕（Christian Drosten）說，但是對(duì)于公共衛(wèi)生而言，世衛(wèi)組織目前想要衡量的簡(jiǎn)單結(jié)果才是唯一相關(guān)的結(jié)果：“我們對(duì)這種疾病的了解不足，無法確定當(dāng)這種疾病發(fā)生時(shí)意味著什么。例如，喉嚨的病毒載量減少了?！?

周日，法國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)研究所（INSERM）宣布將協(xié)調(diào)在歐洲進(jìn)行的名為Discovery的附加試驗(yàn)，該試驗(yàn)將遵循WHO的范例，并將包括來自至少7個(gè)國(guó)家的3200名患者，其中800名來自法國(guó)。該試驗(yàn)將測(cè)試相同的藥物，但氯喹除外。?

Heneo Restrepo說，其他國(guó)家或醫(yī)院群也可以組織附加研究。他們可以自由進(jìn)行其他測(cè)量或觀察，例如病毒學(xué)，血?dú)?，化學(xué)和肺部成像。她說：“盡管對(duì)疾病的自然病史或試驗(yàn)療法的效果進(jìn)行有組織的補(bǔ)充研究很有價(jià)值，但它們并不是核心要求，”?

Restrepo說，由一月以來一直在評(píng)估候選療法證據(jù)的一組科學(xué)家為世衛(wèi)組織匯總了首先要測(cè)試的藥物清單。該小組選擇了最有可能起作用的藥物。先前使用的安全性數(shù)據(jù)最多；如果試驗(yàn)表明他們有效，則可能會(huì)提供足夠的藥物來治療大量患者。?

以下是SOLIDARITY將測(cè)試的治療方法：

瑞德昔韋

新的冠狀病毒使這種化合物再次發(fā)光。最初由吉利德（Gilead）開發(fā)的用于對(duì)抗埃博拉病毒和相關(guān)病毒的病毒，瑞德昔韋可以通過抑制一種關(guān)鍵的病毒酶RNA依賴性RNA聚合酶來關(guān)閉病毒復(fù)制。?

去年，在剛果民主共和國(guó)埃博拉疫情爆發(fā)期間，研究人員對(duì)瑞姆昔韋和其他三種療法進(jìn)行了測(cè)試。它沒有顯示效果，但是它靶向的酶在其他病毒中也是類似的.2017年，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員在試管和動(dòng)物研究中表明，該藥物可以抑制引起SARS和MERS的冠狀病毒。?

當(dāng)病情惡化時(shí)，在美國(guó)診斷出的第一位COVID-19患者（華盛頓州Snohomish縣的一名年輕人）接受了瑞德昔韋治療。根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的病例報(bào)告，他第二天有所改善。一名接受了瑞德昔韋加州患者，醫(yī)生認(rèn)為可能無法治愈，但他也康復(fù)了。?

這些來自個(gè)別病例的證據(jù)并不能證明藥物是安全有效的。不過，從SOLIDARITY試驗(yàn)中的藥物來看，“瑞德昔韋最有可能在臨床上使用”，復(fù)旦大學(xué)的姜世勃說，他長(zhǎng)期從事冠狀病毒治療，姜世勃傾向認(rèn)為大劑量服用該藥而不會(huì)引起毒性。?

但是，與大多數(shù)其他藥物一樣，如果在感染早期就給予治療，可能會(huì)更有效，愛荷華大學(xué)的冠狀病毒研究員斯坦利·珀?duì)柭f。他說：“真正想做的是向患有輕度癥狀的人服用這種藥，“但你不能這樣做，因?yàn)樗庆o脈藥物，價(jià)格昂貴，而且每100個(gè)人中就有85個(gè)人不需要它?！?/p>

氯喹和羥氯喹

世衛(wèi)組織設(shè)計(jì)團(tuán)結(jié)的科學(xué)小組最初決定將這對(duì)組合排除在試驗(yàn)之外，但在3月13日于日內(nèi)瓦舉行的一次會(huì)議上改變了主意，因?yàn)樵撍幬镌谠S多國(guó)家“受到了廣泛關(guān)注”。世衛(wèi)組織工作組研究了藥物的潛力，“需要檢查新出現(xiàn)的證據(jù)，以就其潛在作用做出決定?！?/strong>?

可用數(shù)據(jù)很少。這些藥物通過降低內(nèi)體的酸性來起作用，這些內(nèi)吞是細(xì)胞用來吸收外部物質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)隔室，某些病毒可以共同進(jìn)入細(xì)胞。但是SARS-Cov-2的主要進(jìn)入途徑是不同的，利用其所謂的刺突蛋白附著在人細(xì)胞表面的受體上。細(xì)胞培養(yǎng)研究表明，氯喹對(duì)SARS-CoV-2具有一定活性，但所需劑量通常很高，并且可能引起嚴(yán)重的毒性。?

在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，氯喹對(duì)其他兩種病毒性疾病登革熱和基孔肯雅病的研究結(jié)果令人鼓舞。給予氯喹后，感染基孔肯雅熱的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的情況更糟?！把芯咳藛T曾嘗試過將這種藥物用于一種又一種的病毒，并且在人類中從未奏效。所需的劑量太高了。”德國(guó)吉森大學(xué)肺部感染專家Susanne Herold說。?

來自COVID-19患者的結(jié)果模糊不清。據(jù)報(bào)道，治療百余例氯喹患者的研究人員在BioScience的一封信中宣稱其益處，但尚未公開該說法的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。世衛(wèi)組織指出，在中國(guó)總共進(jìn)行了20多次COVID-19研究，其中使用了氯喹或羥氯喹，但很難得出結(jié)果。“世衛(wèi)組織正在與在日內(nèi)瓦訪問團(tuán)的中國(guó)同事接觸，并獲得改善合作的保證；但是，有關(guān)氯喹研究的數(shù)據(jù)尚未共享?！?

法國(guó)的研究人員發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們用羥氯喹治療了20名COVID-19患者。他們得出的結(jié)論是，該藥物可大大降低鼻拭子中的病毒載量。但這不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也沒有報(bào)告死亡等臨床結(jié)果。在周五發(fā)布的指南中，美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)表示：“沒有足夠的證據(jù)表明關(guān)于在COVID-19的重癥成人中使用氯喹或羥氯喹的建議?！?

特別是羥氯喹弊大于利。該藥物具有多種副作用，在極少數(shù)情況下會(huì)傷害心臟。加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的傳染病醫(yī)生戴維·史密斯說，由于患有心臟病的人患嚴(yán)重COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此值得關(guān)注。他說：“這是一個(gè)警告信號(hào)，但我們?nèi)匀恍枰M(jìn)行試驗(yàn)?！?strong>而且，急于將其用于COVID-19的藥物可能使需要該藥物的人更難以治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或瘧疾。

利托那韋/洛匹那韋?

這種以Kaletra品牌銷售的組合藥物于2000年在美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療HIV感染。雅培公司開發(fā)了洛匹那韋，專門用于抑制HIV的蛋白酶，這是一種在新病毒組裝過程中將長(zhǎng)條蛋白質(zhì)鏈切割成肽的重要酶。由于洛匹那韋在人體中會(huì)被我們自己的蛋白酶迅速分解，因此給予洛托那韋（另一種蛋白酶抑制劑）的水平較低，可使洛匹那韋持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間。?

該組合也可以抑制其他病毒的蛋白酶，特別是冠狀病毒。盡管這些試驗(yàn)的結(jié)果尚不明確，但它在感染MERS病毒的mar猴中已顯示出功效，并且也已在SARS和MERS患者中進(jìn)行了測(cè)試。?

但是，COVD-19的首次試驗(yàn)并不令人鼓舞。中國(guó)武漢的醫(yī)生每天兩次給199名患者服用洛匹那韋/利托那韋2片，加標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理或僅標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。他們?cè)?月15日的NEJM中報(bào)道，兩組之間沒有顯著差異。但是作者警告說，病人病得很重（超過五分之一的人死亡），因此治療可能為時(shí)已晚，無法提供幫助。雖然這種藥物通常是安全的，但它可能會(huì)與通常用于重癥患者的藥物發(fā)生相互作用，醫(yī)生警告說，這可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損害。

利托那韋/洛匹那韋+干擾素

SOLIDARITY還將擁有將兩種抗病毒藥物與干擾素-β的組合，干擾素-β是一種調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥的分子，在感染MERS的小猿中也顯示出作用。目前正在沙特阿拉伯的MERS患者中，在該疾病的首項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)這三種藥物的組合進(jìn)行測(cè)試。?

Herold說，但是對(duì)嚴(yán)重COVID-19的患者使用干擾素-β可能有風(fēng)險(xiǎn)。她警告說：“如果在疾病晚期給予，可能很容易導(dǎo)致更嚴(yán)重的組織損傷，而不是幫助患者?！?/p>

數(shù)千名患者

SOLIDARITY試用版的設(shè)計(jì)可以隨時(shí)更改。全球數(shù)據(jù)安全監(jiān)視委員會(huì)將定期檢查中期結(jié)果，并確定四方組中的任何成員是否具有明確的作用，或者是否可以將其丟棄，因?yàn)轱@然沒有。該試驗(yàn)還可以添加其他幾種藥物，包括日本富山化學(xué)公司生產(chǎn)的流感藥物favipiravir。?Henao-Restrepo說，為了從研究中獲得可靠的結(jié)果，可能需要招募數(shù)千名患者。阿根廷，伊朗，南非和其他幾個(gè)非歐洲國(guó)家已經(jīng)簽約。Henao-Restrepo說，世衛(wèi)組織還希望進(jìn)行預(yù)防性試驗(yàn)，以使用相同的基本方案來測(cè)試可以保護(hù)醫(yī)護(hù)人員免受感染的藥物。?根據(jù)INSERM今天的新聞稿，該試驗(yàn)的歐洲同行Discovery將招募來自法國(guó)，西班牙，英國(guó)，德國(guó)和荷比盧三國(guó)的患者。該試驗(yàn)將由里昂大學(xué)醫(yī)院中心的傳染病研究員佛羅倫薩·阿德（Florence Ader）主持。?Henao-Restrepo說，在爆發(fā)期間進(jìn)行嚴(yán)格的臨床研究始終是一個(gè)挑戰(zhàn)，但這是抵抗病毒的最好方法：“快速獲得答案，試圖找出有效和無效的方法非常重要?！蔽覀冋J(rèn)為，隨機(jī)證據(jù)是做到這一點(diǎn)的最佳方法。”