研究背景

金屬催化反應(yīng)中的立體選擇性控制和機理探索是催化領(lǐng)域的基本問題。復(fù)旦大學(xué)麻生明團隊通過調(diào)控立體控制的銠催化SN2’型取代反應(yīng)，使光學(xué)活性的三級炔基醇與芳基金屬物質(zhì)相互作用，從而生成富含手性的四取代戊二烯。詳細(xì)的機理實驗和密度泛函理論（DFT）揭示了這一過程的反應(yīng)機理。

所有DFT的計算均使用Gaussian 09程序進行。幾何結(jié)構(gòu)通過B3LYP方法進行優(yōu)化，并考慮Grimme的D3色散校正（B3LYP-D3與Becke-Johnson阻尼）。對于Rh原子，采用LANL2DZ基組與LANL2DZ贗勢，對于碳、氫、氮、氧和硼原子，采用6-31G(d,p)基組。在相同的理論水平上進行了頻率計算，以驗證能量極值點是否為極小值（無虛頻率）或鞍點（一個虛頻率）。本文進行了固有反應(yīng)坐標(biāo)（IRC）計算，以確認(rèn)過渡結(jié)構(gòu)合理性，通過在M0623/SDD24 -6-311++G(d,p)水平上使用IEFPCM25溶劑模型對氣相穩(wěn)定點進行單點計算來確定溶劑效應(yīng)。計算結(jié)果中的能量根據(jù)實驗條件在1,4-二氧雜環(huán)己烷（ε = 2.37）或甲醇（ε = 32.61）中的溶液相吉布斯自由能（ΔGsol）來確定。

結(jié)果與討論

1. 機理實驗研究

該研究探索了具有 ≥99% ee 的 (S)-2-苯基辛-3-炔-2-醇 (S)-1a 與苯基硼酸 2a 在不同的銠催化劑存在下，在 1,4-二惡烷溶劑中的反應(yīng)。[Cp*RhCl2]2 和 Rh2(OAc)4 未能提供所需的四取代戊二烯產(chǎn)物 3aa，導(dǎo)致 (S)-1a 的回收率為 98-99%（表 1，條目 1-2）。而當(dāng)使用 [Rh(COD)Cl]2 作為催化劑時，得到了 (R)-3aa 的 65% 收率，ee 為 93%（表 1，條目 3）。然后，在 1,4-二惡烷中考察了不同的 Rh(I) 催化劑（表 1，條目 4?8），結(jié)果發(fā)現(xiàn) [Rh(COD)OH]2 催化性能最優(yōu)，在50°C下以89%的產(chǎn)率提供(R)-3aa，ee為97%（表1，條目8）。

對于光學(xué)活性的3aa，根據(jù)Lowe-Brewster規(guī)則，其絕對構(gòu)型初步被指定為R。隨后，該研究進一步研究了溶劑效應(yīng)。像THF、DME、Et2O和MTBE這樣的醚類溶劑也適用于這一轉(zhuǎn)化，它們以81?87%的產(chǎn)率提供了(R)-3aa，且ee不低于91%（表1，條目10?13）。乙酸乙酯甚至丙酮可以提供99%或97%的ee的(R)-3aa（表1，條目14和15）。甚至甲醇也能以93%的ee提供(R)-3aa（表1，條目16）。當(dāng)DCM、DCE、甲苯或DMF作為溶劑時，(R)-3aa的產(chǎn)率較低（表1，條目17?20）。當(dāng)反應(yīng)在MeCN中進行時，(S)-1a的100%被回收（表1，條目21）。

此外，使用2.5 mol%的銠催化劑時，(R)-3aa的產(chǎn)率為94%，ee為98%（表1，條目22）。因此，排他性抗β-OH消除的最佳反應(yīng)條件已經(jīng)確定，如表1的條目22所示，這被定義為標(biāo)準(zhǔn)條件A。 為了確定該反應(yīng)的空間結(jié)構(gòu)，該研究將(S)-1a 轉(zhuǎn)化為其3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯(S)-1a’。接著，通過(S)-1a'和(R)-3ad的單晶X射線晶體學(xué)測定，確定了炔丙醇(S)-1a和相應(yīng)的丙二烯產(chǎn)物(R)-3ad的絕對構(gòu)型（圖2a）。為了進一步確認(rèn)空間結(jié)果，使用帶有重原子溴的(S)-1j（圖2b）。

固體醛(S)-1j’和相應(yīng)產(chǎn)物(R)-3jd的X射線衍射研究雙重證實了獨特的抗Rh-OH消除過程。 接著進行了一系列設(shè)計的實驗以深入了解這個反應(yīng)的本質(zhì)：(S)-2,4-二苯基丁-3-yn-2-ol (S)-1b (91% ee) 的反應(yīng)提供了目標(biāo)產(chǎn)物 (R)-3bb，產(chǎn)率為50%，ee 為90%，加氫芳基化產(chǎn)物 (R,E)-4bb 的產(chǎn)率為43%，ee 為90%（圖3a）。這個結(jié)果表明通過C-C三鍵的區(qū)域選擇性順式插入進入芳基-銠鍵形成烯基銠中間體A，該芳基-銠鍵是通過銠羥化物與芳基硼酸的金屬轉(zhuǎn)移形成的。 當(dāng)其他硼試劑，如 (PhBO)3、PhBF3K、PhBneop 或 PhBpin，采用標(biāo)準(zhǔn)條件 A 反應(yīng)時，只有三苯基硼氧烷以 92% 的收率和 99% ee 提供所需的產(chǎn)物（圖 3b）。在炔丙醇和環(huán)境水的存在下，三苯基硼氧烷可能會水解形成苯基硼酸。這些結(jié)果表明，金屬轉(zhuǎn)移后形成的硼酸可能參與該反應(yīng)并發(fā)揮關(guān)鍵作用。為了證實這一假設(shè)，通過 11B NMR 實驗監(jiān)測了 (S)-1a 與芳基硼酸 2c 在 THF-d8 中的反應(yīng)，并觀察到了 B(OH)3 (δ?=?20.1?ppm) 的信號（圖 3c）。

Figure 2. a (S)-1a’ 和 (R)-3ad 的X射線衍射研究。b (S)-1j’ 和 (R)-3jd 的X射線衍射研究 為了揭示環(huán)境水在此反應(yīng)中的影響，進行了一些對照實驗。與標(biāo)準(zhǔn)條件下的結(jié)果相比，在 1.0 當(dāng)量 H2O 存在下的反應(yīng)提供了稍微更好的結(jié)果（95% 產(chǎn)率，96% ee，>99% es）（圖 3d，條目 1 與條目 2） 。當(dāng)20毫克4??分子篩參與反應(yīng)時，得到目標(biāo)產(chǎn)物(R)-3aa，收率63%，ee 91%（圖3d，條目3）。

根據(jù)這些結(jié)果，將起始材料（(S)-1a 和有機硼 2a）和 1,4-二惡烷仔細(xì)干燥（有關(guān)完整詳細(xì)信息，請參閱：補充信息中的 S49?50 頁），以進一步探索 H2O 對 Rh-β-OH 消除過程。在特定量的H2O存在下，反應(yīng)通過獨特的抗OH消除過程順利進行，以非常高的產(chǎn)率形成(R)-3aa（圖3e，條目1-3）。當(dāng)應(yīng)用 PhB(OH)2 或 (PhBO)3 時沒有顯著變化（圖 3e，條目 4 和 5）。然而，與標(biāo)準(zhǔn)條件下的結(jié)果相比（圖3e，條目4與圖3d，條目2），觀察到對ee值的輕微影響（93％ee與95％ee）。通過在 20mg 或 40mg 4?? 分子篩存在下進行反應(yīng)，觀察到丙二烯產(chǎn)物 (R)-3aa 的 ee 低得多（圖 3e，條目 6 和 7）。所有這些結(jié)果表明，環(huán)境水可能對該 Rh-OH 消除反應(yīng)的立體選擇性起關(guān)鍵作用。

Figure 3: 機理研究：a (S)-1b 與芳基硼酸 2b 的反應(yīng)；b (S)-1a 與不同硼試劑的反應(yīng)；c 通過11B NMR 進行的監(jiān)測實驗；d H2O 的作用；e 利用干燥的起始材料和溶劑對H2O效應(yīng)進行進一步研究。

2. DFT計算研究

為了闡明抗-OH消除的獨特性質(zhì)，使用(S)-2-苯基戊-3-yn-2-ol (S)-1A作為模型進行了詳細(xì)的密度泛函理論（DFT）計算。被選為自由能參考的絡(luò)合物Int1的形成涉及(S)-1A中的三鍵與金屬物種I中的銠原子的配位（圖4a）。順式插入通過自由能壘僅為6.0 kcal/mol的過渡態(tài) TS1 不可逆地進行，從而形成中間體 Int2。隨后通過四元環(huán)過渡結(jié)構(gòu) syn-TS2 直接消除 syn-β-OH 將導(dǎo)致最終 (S)-產(chǎn)物的形成。同時，該研究認(rèn)為 (R)-產(chǎn)物是通過實驗獨家抗β-OH消除獲得的，還存在其他可能的反應(yīng)途徑。

Figure 4. DFT計算和(S)-2-苯基戊-3-yn-2-ol (S)-1A 與苯基銠 I 反應(yīng)的機理提出: a (S)-1A 與苯基銠 I 進行的順式插入和直接β-OH消除過程的能量圖（以 Int1 為參考的自由能以 kcal/mol 為單位; b 輔助的抗β-OH消除過程的過渡態(tài)（鍵長以埃為單位）; c 提出的反應(yīng)機理。 之前的對照實驗（圖3b-e）證實了原位生成的硼酸和環(huán)境水在反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。因此，利用一分子、兩分子或三分子硼酸或水作為羥基梭，得到了一系列關(guān)于Rh-β-OH消除的協(xié)同六元、八元或十元環(huán)狀過渡結(jié)構(gòu)TS2_a-z（。在這些過渡態(tài)中，分別獲得了協(xié)同的十元syn-TS2_i和anti-TS2_u，作為最穩(wěn)定的syn-和anti-β-OH消除過渡結(jié)構(gòu)（圖4b）。

這兩種過渡結(jié)構(gòu)的活化自由能壘分別為9.7和7.6kcal/mol，比直接四元環(huán)syn-TS2更有利（圖4a，19.5kcal/mol）。值得注意的是，syn-TS2_i 和 anti-TS2_u 都涉及兩個硼酸分子和一個水分子的協(xié)作。進一步研究發(fā)現(xiàn)，syn-TS2_i 經(jīng)歷了由輔助物質(zhì) B(OH)3 與 COD 配體引起的空間排斥，表現(xiàn)出最小的 H-H 鍵距僅為 2.27 ?。 作為比較，在抗 TS2_u 中沒有檢測到明顯的空間排斥。此外，C1、C2 和 C3 的鍵角也存在差異，在 syn-TS2_i 中分別為 119.9°，在 anti-TS2_u 中分別為 123.5°（圖4b）。相比之下，前體 Int2 中 C1、C2 和 C3 的鍵角為 128.9°，相應(yīng)產(chǎn)物 Int3 中 C1、C2 和 C3 的鍵角為 150.4°，這表明 syn-TS2_i 中的 C1、C2 和 C3 單元比 syn-TS2_i 中的 C1、C2 和 C3 單元經(jīng)歷了更大的變形?？?TS2_u（補充圖7）。

因此，與抗 TS2_u 相比，syn-TS2_i 的相對不穩(wěn)定性源于 B(OH)3 和 COD 配體之間的空間排斥以及 syn-TS2_i 中 C1、C2 和 C3 單元的更大變形。因此，該研究得出結(jié)論，硼酸和/或水等分子的參與可能充當(dāng)羥基梭，有助于形成更大的環(huán)過渡結(jié)構(gòu)，以促進抗β-OH的消除。 基于實驗和計算數(shù)據(jù)，提出了如圖4c所示的反應(yīng)原理：Rh-OH與芳基硼酸的金屬轉(zhuǎn)移會形成硼酸和芳基銠中間體I，然后進行區(qū)域選擇性合成-插入C-C三鍵形成中間體II42。隨后，原位生成的硼酸和環(huán)境水通過協(xié)同的十元環(huán)狀過渡態(tài)抗 TS2_u 促進立體特異性抗β-OH消除，導(dǎo)致最終產(chǎn)物(R)-3的形成。

總結(jié)展望

該研究展示了銠(I)催化的獨家抗β-OH消除反應(yīng)，通過光學(xué)活性的三級丙炔醇50和芳基硼酸高效手性傳遞，形成對映異構(gòu)的四取代丙二烯。實驗證據(jù)表明，輔助分子，如硼酸和水，在這個獨家抗銠(I)-OH消除過程中起到了關(guān)鍵作用， DFT計算得出了一個由 [2B(OH)3]-[1H2O] 組成的低至 7.6 kcal/mol 能壘的十元環(huán)過渡態(tài)。 DFT研究進一步表明，先前報道的獨家順-Rh(III)-OH消除是由于Rh(III)中心周圍的立體環(huán)境阻礙了其他輔助分子的靠近，從而受到四元環(huán)過渡態(tài)（syn-TS3）的控制。在這些機理的指導(dǎo)下，該研究通過使用Cp*Rh(OAc)2作為催化劑，從相同的起始材料中得到了對映異構(gòu)體，實現(xiàn)了順-β-OH消除。

文獻(xiàn)信息

Wang, J., Zheng, WF., Zhang, X. et al. Stereoselectivity control in Rh-catalyzed β-OH elimination for chiral allene formation. Nat Commun 14, 7399 (2023).DOI：10.1038/s41467-023-42660-1