第一章

*劑型(Dosage?form):一般來說，用于防病、治病及診斷的藥物粉末或結(jié)晶是不能直接供病人使用的,必須制成適合于病人應(yīng)用的給藥形式,這些為適合于疾病的診斷、治療或預(yù)防的需要而將藥物制備的不同給藥形式，稱為藥物劑型，簡稱劑型。

*制劑(pharmaceutical?preperations,)藥物制劑是根據(jù)藥典或藥政管理部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式的具體品種，簡稱制劑，如上述的紅霉素片、撲熱息痛片、紅霉素粉針劑等。

*藥物的傳遞系統(tǒng)(DDS)(DDS: drug delivery system)

設(shè)計(jì)理念:把藥物在必要的時(shí)間、以必要的量、輸送到必要的部位，以達(dá)到最大的療效和最小副作用。

研究內(nèi)容:

1.治療作用與血藥濃度:緩、控釋制劑，使血藥濃度保持平緩，這是DDS的初期發(fā)展階段。

2．藥物到達(dá)病灶部位而起效:以脂質(zhì)體、微囊、微球，微乳、納米囊、納米球等作為藥物載體進(jìn)行靶向性修飾是目前制劑研究DDS的熱點(diǎn)之一。

3．可根據(jù)生物節(jié)律的變化調(diào)整給藥系統(tǒng)，如脈沖給藥系統(tǒng)、擇時(shí)給藥系統(tǒng)，已取得了較好效果。

4.透皮吸收制劑

5.生物技術(shù)制劑;

6．粘膜給藥系統(tǒng)

*輔料是藥物制劑中不可缺少的重要組成部分，在淀粉、蔗糖、糊精等常規(guī)輔料被廣泛應(yīng)用的過程中，各種新型的藥用輔料也不斷出現(xiàn)。如:透皮吸收促進(jìn)劑氮酮(Azone)、作為助懸劑、凝膠劑及栓劑的基質(zhì)卡波姆(Carbomer)等。

*處方系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門用于藥劑調(diào)制的一種重要書面文件，既有法定處方也有醫(yī)師處方。

*處方藥是必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購買并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥品。

*非處方藥是由專家遴選的、不需執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方并經(jīng)過長期臨床實(shí)踐被認(rèn)為患者可以自行判斷、購買和使

用并能保證安全的藥品。在國外又稱之為“可在柜臺(tái)上買到的藥物”(Over The Counter，簡稱OTC)，目前，OTC已成為全球通用的非處方藥的俗稱。

*（了解）GMP是英文Good Manufacturing Practice的縮寫

其中文譯為:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，GMP是藥品生產(chǎn)過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和管理的基本準(zhǔn)則。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。也是新建和改建醫(yī)藥企業(yè)的依據(jù)。推行和實(shí)施GMP認(rèn)證制度是我國醫(yī)藥企業(yè)的必由之路。

第二，三章

*藥物的物理化學(xué)相互作用類型

一、范德華力

二、氫鍵

三、傳荷絡(luò)合作用

四、離子參與的相互作用五、疏水相互作用

*傳荷絡(luò)合作用:電性差別比較大的兩個(gè)分子相互接觸時(shí)，電子多的分子(電子供體)向缺電子的分子(電子受體）轉(zhuǎn)移部分電子而結(jié)合成穩(wěn)定的絡(luò)合物，稱為傳荷絡(luò)合物;或稱電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物(CTC)

*疏水性(Hydrophobicity):非極性化合物在水中的溶解度非常小，與水混合時(shí)會(huì)形成互不相溶的兩相，即非極性分子有離開水相進(jìn)入非極性相的趨勢。

*溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。

*藥物的特性溶解度(intrinsic solubility)是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。

*助溶(hydrotropy)）系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水)中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。

*增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。

*在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛榷即?，出現(xiàn)了溶解度極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency).

*潛溶劑提高藥物溶解度的原因:

(1)兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。(2)潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。

*助溶原理：助溶劑可溶于水，多為低分子化合物(不是表面活性劑），可與藥物形成絡(luò)合物。

*助溶劑常分為兩大類:

i 某些有機(jī)酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等。

ii 酰胺類化合物如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。

*常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。

*增溶的原理：增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性:

①可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù);

②防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的H+或OH接近藥物的緣故。

*藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。

*半透膜一側(cè)的溶劑透過半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmotic pressure)，此時(shí)兩側(cè)的濃度相等。

*解離常數(shù)：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對(duì)皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。

第四，五章

*表面活性劑：

具有很強(qiáng)表面活性,能使液體的表面張力顯著↓的物質(zhì),兼

有增溶,乳化,潤濕,去污,殺菌等應(yīng)用性質(zhì)。

如: 洗滌劑, 苯扎溴銨, span（司盤）, Tween（吐溫）…

*臨界膠束濃度

critical micell concentration, CMC

表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。

★具有相同親水基的同系物,若親油基越大,其CMC越小;?

★在CMC時(shí),溶液的表面張力基本上達(dá)最低值;?

★在CMC達(dá)到一定范圍內(nèi),單位體積內(nèi)膠束數(shù)量和表面活性劑的總濃度幾乎成正比。

*親水親油平衡值

hydrophile-lipophile balance, HLB

表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親和力, 稱HLB.

*CMC和HLB可能考，簡答題這樣。

*增溶 solubilization表面活性劑可增大水不溶性物質(zhì)在水中的溶解度,并形成澄明的膠體溶液的作用。

*增溶劑 solubilizer起增溶作用的表面活性劑。

(HLB值13~18, Tween20; poloxamer…)

*增溶質(zhì)----被增溶的物質(zhì)。

*最大增溶濃度 MAC

maximum additive concentration

當(dāng)表面活性劑用量為1g時(shí)增溶藥物達(dá)到飽和的濃度。

如: 1g Tween80 可增溶0.19g丁香油.

達(dá)到MAC后繼續(xù)加入增溶質(zhì)→溶液不再澄明。

一般: CMC越低，締合數(shù)越大，MAC就越高。

*增溶劑 solubilizer的

影響因素（大題或者選擇題）：

表面活性劑的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

添加劑

溫度

1.加入的順序可影響增溶能力

2.解離藥物的增溶

解離藥物與帶有相反電荷的表面活性劑混合時(shí),不同的配比→增溶,形成可溶性復(fù)合物或不可溶性復(fù)合物。解離藥物與非離子表面活性劑配伍,pH值可明顯影響藥物的增溶量。

3.多組分增溶質(zhì)的增溶

對(duì)主藥的增溶效果取決于各組分與表面活性劑的相互作用:競爭同一增溶位置或吸附與結(jié)合其分子→主藥增溶量↓;擴(kuò)大膠束體積→主藥增溶量↑.

4.抑菌劑的增溶

在表面活性劑中溶解度↑,抑菌濃度↑。 如:尼泊金丙酯，丁酯。

5.表面活性劑溶液的化學(xué)穩(wěn)定性

藥物增溶后的穩(wěn)定性受到多種因素影響:

膠束表面的性質(zhì)；膠束結(jié)構(gòu)和膠束締合體的反應(yīng)性；藥物自身

的降解途徑；溶液pH；離子強(qiáng)度…

*表面活性劑的應(yīng)用:

（一）增溶劑

（二）乳化劑 emulsifier

（三）潤濕劑wetting agent

（四）起泡劑與消泡劑

（五）去污劑detergents

（六）消毒劑與殺菌劑

*絮凝(flocculation)

系混懸微粒形成絮狀聚集體的過程，加入的電解質(zhì)稱絮凝劑。

*反絮凝系向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切?/p>

凝狀態(tài)的過程，加入的電解質(zhì)稱反絮凝劑。

絮凝劑和反絮凝劑。量的多少（統(tǒng)一絮凝劑）

常用的有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、灑石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。

第六，七章

*變形：物質(zhì)在外力作用下其內(nèi)部各部分的形狀和體積的變化

*應(yīng) 力：引起變形的作用力F除以作用面積A；

*彈 性：除去外部應(yīng)力時(shí)恢復(fù)原狀的性質(zhì)

*黏 性：是液體內(nèi)部所存在的阻礙液體流動(dòng)的摩擦力，也稱內(nèi)摩擦力

*塑性流動(dòng)（plastic flow）

1)曲線不經(jīng)過原點(diǎn)；

2)在橫軸剪切應(yīng)力S軸上有一交點(diǎn)(S1)；

3)存在屈服值（S0，引起塑性液體流動(dòng)的最低剪切應(yīng)力）當(dāng)剪切應(yīng)力小于屈服值時(shí)液體在剪切應(yīng)力作用下不流動(dòng)，而表現(xiàn)為彈性變形;當(dāng)剪切應(yīng)力大于屈服值時(shí)液體開始流動(dòng)，而發(fā)生塑性變形，此時(shí)D與S呈直線關(guān)系，η為定值；

塑性液體的流動(dòng)公式：D=(S-S0)/ηa?

ηa ——塑性粘度

*假塑性流動(dòng)的流動(dòng)曲線隨著S值的增大，粘度下降的流動(dòng)現(xiàn)象稱為假塑性流動(dòng)，其流動(dòng)公式如下所示

沒屈服值；過原點(diǎn)的凹形曲線

剪切力增大，粘度下降，液體變稀

*脹性流動(dòng)曲線經(jīng)過原點(diǎn)，?且隨著切變應(yīng)力的增大其粘性也隨之增大，表現(xiàn)為向上突起的曲線稱為脹性流動(dòng)曲線

*觸變流動(dòng)特點(diǎn)：

1)隨著剪切應(yīng)力變大，黏度下降，剪切應(yīng)力消除后黏度在等溫條件下緩慢地恢復(fù)到原來狀態(tài)，此現(xiàn)象稱為觸變性；

2)曲線為環(huán)狀滯后曲線（施加應(yīng)力使流體產(chǎn)生流動(dòng)，流體的黏度下降，流動(dòng)性增加，而停止流動(dòng)時(shí)，并不因應(yīng)力的減少而立即恢復(fù)原狀，而是存在一定的時(shí)間差）。

*流變性（黏度）的測定方法：

一、毛細(xì)管黏度計(jì)測定

二、旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)測定

*1.毛細(xì)管黏度計(jì)測定法；（了解）

ü只適用于牛頓流體的測定

ü一般用奧斯瓦爾德黏度計(jì)（W.Ostwald）或?yàn)跏橡ざ扔?jì)

2.旋轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)動(dòng)測定法，對(duì)于膠體和高分子溶液的粘度，其變化主要依賴于剪切速度（多點(diǎn)法）

ü旋轉(zhuǎn)式、圓錐平板、轉(zhuǎn)筒粘度計(jì)

*旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)用于測定非牛頓流體的粘度（了解）

?旋轉(zhuǎn)式粘度儀，它由兩個(gè)同心的表面構(gòu)成，其中一個(gè)可旋轉(zhuǎn)。兩個(gè)表面多為同軸圓筒式或?yàn)殄F板式。這兩種粘度儀設(shè)計(jì)原理都是一樣的，都是以牛頓粘性定律為理論依據(jù)。

*粉體的粒子大小也稱粒度，含有粒子大小和粒子分布雙重含義，是粉體的基礎(chǔ)性質(zhì)。

*粒子徑的表示方法（選擇）

幾何學(xué)粒子徑

篩分徑

有效徑

表面積等價(jià)徑

*庫爾特計(jì)數(shù)法（coulter?counter?method）?

??將粒子群混懸于電解質(zhì)溶液中，隔壁上設(shè)有一個(gè)細(xì)孔，孔兩側(cè)各有電極，電極間有一定電壓，當(dāng)粒子通過細(xì)孔時(shí)，粒子容積排除孔內(nèi)電解質(zhì)而電阻發(fā)生改變。

??利用電阻與粒子的體積成正比的關(guān)系將電信號(hào)換算成粒徑，以測定粒徑與其分布。

??測得的是等體積球相當(dāng)徑，粒徑分布以個(gè)數(shù)或體積為基準(zhǔn)。

??混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等可以用本法測定。

*粒子徑的測定方法

1.顯微鏡法

2.庫爾特計(jì)數(shù)法

3.沉降法

4.比表面積法

5.篩分法

*粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為：真密度、顆粒密度、松密度三種。

1.真密度（true?density)?ρt

??是指粉體質(zhì)量（W）除以不包括顆粒內(nèi)外空隙的體積（真體積Vt）求得的密度。

ρt?=?w/Vt

2.顆粒密度（granule?density)?ρg?

是指粉體質(zhì)量除以包括開口細(xì)孔與封閉細(xì)孔在內(nèi)的顆粒體積Vg所求得密度。

ρg?=?w/Vg

2.松密度（bulk?density)?ρb?

??是指粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積V求得的密度，亦稱堆密度。

??填充粉體時(shí)，經(jīng)一定規(guī)律振動(dòng)或輕敲后測得的密度稱振實(shí)密度

（tap?density）?ρbt。?ρb=?w/Vt

*休止角(angle?of?repose)

??靜止?fàn)顟B(tài)的粉體堆積?體自由表面與水平面之間的夾角為休止角，用θ表示，?θ越小流動(dòng)性越好。?tanθ=h/r

??常用的測定方法有注入法、排出法、傾斜角法等，測定方法不同所得數(shù)據(jù)有所不同，重現(xiàn)性差。

??粘性粉體或粒徑小于100~200μm的粉體粒子間相互作用力較大而流動(dòng)性差，相應(yīng)地所測休止角較大。

*流出速度(flow?velocity)

??是將物料加入漏斗中，測量全部物料流出所需的時(shí)間，即為流出速度。

??粉體流動(dòng)性差時(shí)可加入100?μm的玻璃球助流。

??流出速度越大，粉體流動(dòng)性越好。

第八，九章

*D值：在一定溫度下殺死被滅菌物品中90％微生物所需的滅菌時(shí)間；也可定義為降低微生物一個(gè)十位數(shù)或一個(gè)對(duì)數(shù)值（如log100降低到log10）所需的時(shí)間殺滅微生物速度-時(shí)間過程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程：

dN/dt=-kt，即lgNt=lgN0-kt/2.303?

令?D=2.303/k＝t/（lgN0-lgNt）?當(dāng)lgN0-lgNt＝lg100-lg10＝1時(shí)，D=t/(lg100-lg10)

D值因待滅微生物的種類、藥液的配方及性質(zhì)、用作生物指示劑的微生物種類；微生物所接觸的表面的性質(zhì)、滅菌工序（如溫度）等不同而各異。

*Z值：為D值降低一個(gè)對(duì)數(shù)值所需升高的溫度數(shù)，即滅菌時(shí)間減少到原來的1/10時(shí)所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅90%的微生物所需要提高的溫度滅菌溫度升高，速度常數(shù)k值增大，D值減少。

Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)即D2/D1=10(T2-T1)/Z

當(dāng)lgD2-lgD1＝1時(shí)，即?Z＝T2-T1

在不同溫度下對(duì)特定的微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中求得D值后，再計(jì)算Z值。Z值通常在濕熱滅菌時(shí)取10℃，在干熱滅菌時(shí)取20℃。

*?F值：F為在一定溫度(T)，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與參比溫度(T0)給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)，T0溫度下所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(equivalent?time)，以分鐘為單位。即整個(gè)滅菌過程的效果相當(dāng)于T0溫度下F時(shí)間的滅菌效果。

數(shù)學(xué)表達(dá)式：F=??tΣ10(T-T0)/Z

?t是測量被滅菌物溫度的時(shí)間間隔，一般為0.5-1min，?T是每個(gè)時(shí)間間隔?t所測量被滅菌物的溫度，T0是參比溫度。干熱滅菌中，Z常取20℃，T0取170℃。

*F0值為在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(min)。

物理F0=?tΣ10(T-121)/Z

即F0是將滅菌過程（升溫、恒溫、冷卻）中各種滅菌溫度使微生物的致死效力轉(zhuǎn)換為滅菌物品完全暴露于121℃使微生物致死的效力。

*（大題）水處理技術(shù)

??概述?制藥用水包括：飲用水、純化水、注射用水?及注射用水;???各種水的來源和質(zhì)量要求

1.?原水?不能直接用于制藥;

2.?飲用水?用于藥材的漂洗、制藥用具的粗洗;

3.?純化水?用作配制普通制劑的溶劑或試驗(yàn)用水、滅?菌或非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑、非滅菌制劑

用器具的精洗;

4.?注射用水?又稱重蒸餾水;

5.?滅菌注射用水?無菌?無熱原?？芍苯佑糜谂R床

一，原水處理技術(shù)

??初濾和精濾?石英砂濾、活性炭濾器及軟水器而成的過濾器。

??電滲析法?常用于原水處理。

1.?除去帶電荷的某些離子或雜質(zhì)，對(duì)不帶電荷的

物質(zhì)除去能力差。

2.?常用于離子交換前的水處理。

依據(jù)：在電場作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過

*離子交換法：利用陽、陰離子樹脂可以除去絕大部分陽、陰離子，對(duì)熱原、細(xì)菌也有一定的清除作用。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來配制注射液。

*注射用水的制備技術(shù)

1.蒸餾法

2、綜合法制備注射用水

*注射用水的收集保存

? 2009年GMP規(guī)定采用 70℃保溫循環(huán)；

? 注射用水的貯藏和輸送系統(tǒng)的清潔：80℃以上的注射用水在系統(tǒng)中循環(huán)0.5h以上，并同時(shí)開啟各用水點(diǎn)及排放閥門3次以上，每次15s，一周一次；

*熱原（pyrogens）：

注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素。??

產(chǎn)生來源：大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、霉菌、病毒。??

組成：熱原=內(nèi)毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide) 、磷脂、蛋白質(zhì)

熱源致熱反應(yīng)：產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫

可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。

*熱原的性質(zhì)

?(1) 耐熱性 60℃1h無影響，100℃不降解，180℃3～4h、200℃60min、250℃30-45min或650℃1min可使熱原徹底破壞。在通常注射劑的熱壓滅菌中不易被破壞。?

?(2) 濾過性 體積1～5nm之間，一般濾器均不可通過，但活性炭可以吸附熱原。?

?(3) 吸附性 多孔性活性炭可吸附熱原

?(4)水溶性 磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，熱原可溶。?

?(5)不揮發(fā)性 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水。?

?（6）其它 能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、某些表面活性劑、超聲波破壞。

*熱原的主要污染途徑

(1)注射用水：是熱原污染的主要來源(蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不當(dāng)，注射用水貯藏時(shí)間過長都會(huì)污染熱原。)；

(2)原輔料,如葡萄糖因貯存年久包裝損壞致污染熱原。

(3)由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原；

(4)從容器、用具、管道和裝置等帶入，因此在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用。

(5)有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)熱原反應(yīng)。這往往是由于輸液器具(如輸液吊瓶、膠皮管等)污染所致。

*熱原的去除方法

1.高溫法：根據(jù)熱原的熱不穩(wěn)定性。對(duì)于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原

2.酸堿法：玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞

3.吸附法：常用的吸附劑有活性炭，活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，故在注射劑中使用較廣。常用量0.1%～0.5%;還可用活性炭與白陶土合用除去熱原

4.蒸餾法 利用熱原的不揮發(fā)性

6.離子交換法：可靠性不強(qiáng)。國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原.

6.凝膠過濾法：國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水

7.反滲透法：通過三醋酸纖維膜除去熱原. 我國該技術(shù)還不成熟，只能用于原水處理。

8.超濾法；3.0～15nm超濾膜。

9.其他方法如二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間，以及微波等。

*等滲溶液(isoosmotic solution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。

*等張溶液(isotonic solution)：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。

*滅菌(sterilization)：應(yīng)用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。

*滅菌的方法

一，物理滅菌法

1.熱力滅菌法 包括干熱和濕熱滅菌法。

1）、干熱滅菌法

火焰滅菌法;干熱空氣滅菌法

2）、濕熱滅菌法

（1）熱壓滅菌法

（2）流通蒸氣滅菌法

（3）煮沸滅菌法

（4）低溫間歇滅菌法

2、過濾除菌

3、射線滅菌法

（1）紫外線滅菌法

（2）微波滅菌法

（3）輻射滅菌法

影響濕熱滅菌的因素

1)微生物的種類和數(shù)量：

2)蒸氣性質(zhì)

3)滅菌時(shí)間與溫度

4)介質(zhì)pH：

二，化學(xué)滅菌法

1.氣體滅菌法：環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇，乳酸，過氧乙酸等

2.藥液滅菌法

*篩分法（sieving method)是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法。

篩分的目的----為了獲得較均勻的粒子群

*制粒的目的

A. 改善流動(dòng)性；

B. 防止各混合成分的離析；

C. 防止粉塵飛揚(yáng)及器壁上的粘附；

D. 調(diào)整堆密度，改善溶解性能；

E. 改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞。

*濕法制粒(wet granulation)

1）擠壓制粒

2）轉(zhuǎn)動(dòng)制粒

3）高速攪拌制粒

4）流化床制粒

5）復(fù)合型制粒方法--攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)流化制粒機(jī)

*干法制粒(dry granulation)

壓片法(tableting granulation)：先壓成直徑約20-25mm的胚片，然后破碎成一定大小顆粒的方法。

滾壓法(rolling compaction method)：滾壓成薄片，再破碎成一定大小的顆粒的方法

*空氣濕度(humidity，H)系單位質(zhì)量干空氣帶有的水蒸氣的質(zhì)量(kg水蒸氣/kg干空氣)。

H=0.622p/(P-p)?

式中，P為濕空氣的總壓，Pa；p為水蒸氣分壓；0.622為水分子量18與空氣分子量29之比。

*相對(duì)濕度 (relative humidity，RH) 是指在一定總壓及溫度下，濕空氣中水蒸氣分壓p與飽和空氣中水蒸氣分壓ps之比的百分?jǐn)?shù)，常用RH%表示。

RH%= p/ps×100%?

飽和空氣的RH=100%；

未飽和空氣的RH<100%；

絕空氣的RH=0%；

空氣的相對(duì)濕度直接反映空氣中濕度的飽和程度

*平衡水分 (equilibrium water) 物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓等于空氣中水蒸氣分壓，此時(shí)物料所含水分為平衡水分。不能干燥除去。

*自由水分(free water)系指物料所含的水分中多于平

衡水分的部分，或稱游離水分。能干燥除去。

*干燥方法

（1）烘干

（2）流化床干燥

（3）噴霧干燥器

（4）紅外干燥器

（5）微波干燥

第十章

*液體制劑的特點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：

吸收快，作用迅速 給藥途徑多，既可內(nèi)服也可外用 便于分劑量，易于服用，尤適于小兒與老年患 易調(diào)整濃度而減少某些藥物的刺激性 某些藥物制成液體制劑，可提高生物利用度 點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定,貯存、攜帶不方便

缺點(diǎn)：?

非均相液體制劑存在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定性 ，水性制劑易霉敗

*液體制劑的質(zhì)量要求

?劑量準(zhǔn)確、穩(wěn)定、無刺激性，具一定防腐能力

?均相制劑外觀澄明、均勻

?非均相制劑分散相粒子小而均勻

?口服應(yīng)可口，分散介質(zhì)以水為最佳?

?包裝容器應(yīng)適宜

*常用的防腐劑(preservatives)

羥苯烷基酯類(尼泊金類)—優(yōu)良防腐劑

苯甲酸和苯甲酸鈉?—有效防腐劑

山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈉??

季銨鹽類—多外用? ?

醋酸氯己定(?醋酸洗必?泰)?—多外用? ?

其它?—鄰苯基苯酚、30%甘油、0.05%薄荷油、?0.01%-0.05%桉葉油、0.01%桂皮油

*矯味劑(flavoring?agents)?

甜味劑：蔗糖、單糖漿、甜菊苷、阿司帕坦?

芳香劑：芳香性揮發(fā)油(薄荷油)、香精?

膠漿劑：?CMC-Na、阿拉伯膠、明膠等膠漿?

泡騰劑：NaHCO3?+?有機(jī)酸?→?CO2↑

*著色劑(coloring?agents)

天然色素

人工合成色素

*增加藥物溶解度的方法

難溶性藥物，溶解度<0.1?mg/ml

#制成可溶性的鹽

難溶性弱酸和弱堿性藥物

磺胺嘧啶?(1:1700)?→磺胺嘧啶鈉?(1:2.5)

#引入親水基團(tuán)

維生素K3?→維生素K3亞硫酸氫鈉?v加入助溶劑?v加入潛溶劑

#加入增溶劑：表面活性劑

*增溶的原理?

當(dāng)表面活性劑水溶液達(dá)到一定濃度后，許多表面活性劑分子的疏水部分相互吸引、締合在一起，形成了締合體，稱為膠束(Micelle)開始形成膠束時(shí)表面活性劑溶

液的濃度稱為臨界膠束濃度

*混懸劑的質(zhì)量要求

?符合一般液體制劑的質(zhì)量要求??顆粒應(yīng)細(xì)膩均勻??微粒沉降速度應(yīng)很慢，沉降后不應(yīng)結(jié)成塊狀，?經(jīng)振搖能迅速再均勻分散??應(yīng)有一定粘度要求??外用混懸劑應(yīng)易于涂布

*絮凝(flocculation)?混懸?劑中加入適量的電解質(zhì)，?使ξ電位降低

一定程度，?即微粒間排斥力稍低于吸引力，微粒形成疏松聚集體，

這一過程稱為絮凝。

*反絮凝(deflocculation)??混懸劑中加入電解質(zhì)?后，ξ電位升高(一般?50~60mV)，阻礙微粒間的碰撞聚集，這一過程稱為反絮凝。

*乳劑(emulsions)：是指互不相溶的兩相液體混合，其中一?相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均相液體制劑

*乳劑的特點(diǎn)

??液滴分散度大，吸收快，生物利用度高；?

??適于油性藥物制成液體制劑供臨床應(yīng)用—魚肝油；?

??O/W型乳劑可掩蓋藥物不良臭味；?

??外用乳可減少刺激性，改善皮膚、黏膜滲透性；?

??靜脈乳藥效高，有靶向性，靜脈營養(yǎng)乳可作為高能營養(yǎng)輸液；

*乳劑的質(zhì)量評(píng)定(要求）

n?測定乳滴大小

n?分層現(xiàn)象的觀察

n?測定乳滴合并速度

n?穩(wěn)定常數(shù)的測定

*乳劑的分類（類型）

R普通乳(emulsion)：乳滴1~100?μm，乳白色不透明液體，熱力學(xué)不穩(wěn)定體系?

R亞微乳(submicron?emulsion)：乳滴0.1~0.5μm，常作為胃腸外給藥的載體，如靜脈注射乳劑?

R微乳?(microemulsion)：乳滴<0.1μm，為透明液體，熱力學(xué)穩(wěn)定，可過濾滅菌

第11章

*注射劑特點(diǎn)

注射劑的優(yōu)點(diǎn)

?藥效迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠?

?適用于不宜口服的藥物（被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng)）?如青霉素、胰島素??適于不能口服給藥的患者?（不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐）?

?發(fā)揮局部定位作用?如局麻藥?

?可產(chǎn)生靶向、長效作用?如?微粒給藥系統(tǒng)

注射劑的缺點(diǎn)?

q?使用不便，注射疼痛?

q?安全性低于口服制劑?

q?制造過程復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)的環(huán)境及設(shè)備要求高

*注射劑質(zhì)量要求

一般質(zhì)量要求

ü?1、無菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。

ü?2、無熱原：鱟試劑法和家兔法。

ü?3、澄明度（可見異物）：不得有肉眼可見的渾濁或異物。

ü?4、安全性：不引起對(duì)組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。

ü?5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。

ü?6、pH:?4-9。?ü?7、穩(wěn)定性：物理和化學(xué)穩(wěn)定性，產(chǎn)品儲(chǔ)存安全有效。

ü?8、降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全。

üü?在注射液生產(chǎn)過程中常常遇到的問題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無菌及熱原等問題。

*注射劑主要附加劑

n 抗氧劑

n pH調(diào)節(jié)劑

n 抑菌劑

n 等滲調(diào)節(jié)劑

n 止痛劑

n 增溶劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑

n 粉針填充劑

n 蛋白質(zhì)藥物保護(hù)劑

*注射液舉例

維生素C注射液

第12章

*散劑（Powders）系指原料藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合而制成的干燥粉末狀制劑。

*散劑特點(diǎn)

u粉碎程度大，比表面積大、易分散、起效快; “散者散也，去急疾”?

u外用覆蓋面積大，起保護(hù)和收斂等作用;?

u貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便;?

u制備工藝簡單，易分劑量，便于嬰幼兒服用

*吸濕：當(dāng)空氣中的水蒸氣分壓大于藥物粉末本身產(chǎn)生的飽和水蒸氣壓時(shí)，固體藥物粉末將吸附水分子，這種現(xiàn)象一般稱為吸濕。

*Elder假說：“混合物的 CRH約等于各藥物CRH的乘積，即 CRHAB≈CRHA×CRHB，而與各組分的比例無關(guān)”。

Elder假說適用于水溶性藥物的混合物，它不適用于有相互作用或有共同離子影響的藥物。?

??非水溶性藥物無特定的CRH值，不適用于Elder假說

*顆粒劑(granules)是將藥物與適宜的輔料混合而制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。

*顆粒劑的特點(diǎn)（與散劑相比）?

p 飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性小

p 服用方便

p 必要時(shí)可包衣：防潮性、緩釋性、腸溶性

*膠囊劑（Capsules）系指原料藥物與適宜輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中制成的固體制劑。

*膠囊劑特點(diǎn)

p 掩蓋藥物不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性

p 藥物在體內(nèi)起效快，生物利用度高

p 液體藥物固體劑型化

p 可延緩或定位釋藥

?緩釋顆?；蛐⊥柩b膠囊

?腸溶膠囊

?腔道應(yīng)用的膠囊

*膠囊劑的質(zhì)量要求

應(yīng)符合中國藥典“制劑通則”項(xiàng)下對(duì)膠囊劑的要求：

??外觀 應(yīng)整潔，不得有黏結(jié)、變形、滲漏或囊殼破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。

? 水分 中藥硬膠囊內(nèi)容物水分不得超過9.0%

裝量差異 檢查內(nèi)容物重量

崩解時(shí)限 硬膠囊：30min；軟膠囊：60min

溶出度 規(guī)定檢查溶出度的膠囊不再檢查崩解時(shí)限