“生活就像一盒巧克力，你永遠不知道下一顆是什么味道?！?br/>

糖尿病患者：別說下一顆了，這一顆我也不敢吃！

對于有糖尿病困擾的人來說，使用藥物控制血糖是終生的命題。而大家熟知的二甲雙胍、阿卡波糖、卡格列凈等降糖藥近年來更被發(fā)現(xiàn)具有抗衰延壽的作用。

其中，在美國NIA發(fā)布的測試藥物等人為干預措施抗衰效果的計劃——ITP計劃中，卡格列凈延壽效果顯著。2020年，ITP計劃公布了卡格列凈延長雄性小鼠壽命14%的突出效果[1]。

圖注：卡格列凈化學式

卡格列凈通過抑制腎近端小管的鈉-葡萄糖轉運蛋白2（SGLT2），抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖隨尿液排出，起到降血糖作用[2]。

因為糖尿病是重要的衰老相關疾病，所以，卡格列凈通過改善糖尿病抵抗衰老，其中道理不難理解。

但是，卡格列凈的作用不止降血糖而已。減輕體重、延緩心肌病、脂肪肝疾病進程……在這種種功效之下，隱藏的是這種藥物增加脂肪細胞能量消耗、抗氧化、抗炎的底層原理。

No.1

增加脂肪細胞能量消耗

2020年，四川大學華西醫(yī)院與同濟大學楊浦醫(yī)院聯(lián)合發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)卡格列凈在直接調(diào)節(jié)脂肪細胞中的線粒體生物發(fā)生（也就是線粒體合成）、氧化代謝和產(chǎn)熱活性以及最終增加細胞能量消耗方面的關鍵作用[2]。

從機制上講，卡格列凈通過 AMPK-Sirt1信號通路誘導PGC-1α表達。（PGC-1α為促進線粒體生物發(fā)生的關鍵因子）

No.2

抗氧化，抑制細胞“鐵死亡”

2022年發(fā)表于《內(nèi)分泌學前沿》科學期刊的論文發(fā)現(xiàn)，卡格列凈通過抑制小鼠心肌細胞鐵死亡干預糖尿病心肌病（DCM）[3]。

研究者在患有糖尿病的C57BL6小鼠中誘導糖尿病心肌?。―CM），并用卡格列凈治療后，觀察到卡格列凈能有效降低乳酸脫氫酶（LDH）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）等心肌損傷標志物水平，并減輕心肌纖維斷裂、炎癥、膠原纖維沉積和線粒體結構的破壞。

撥開現(xiàn)象看本質，卡格列凈能產(chǎn)生這些效果是其抑制了心肌細胞的“鐵死亡”。

如上圖所示，通過轉鐵蛋白受體TfR1轉移到細胞中的Fe2+（亞鐵離子）要么儲存在鐵蛋白（FTN）中，要么通過鐵轉運蛋白（FPN）排泄到細胞外。

細胞中過量的鐵積累會催化芬頓反應（Fenton reaction）產(chǎn)生細胞毒性羥基自由基，氧化細胞中的有機物，破壞細胞線粒體結構，使細胞加速壞死。簡單來說，就是一種會產(chǎn)生自由基的氧化反應，其過程與鐵離子密切相關，故命名為“鐵死亡”。

圖注：芬頓反應是鐵離子催化的有機底物RH被H2O2氧化的反應

在正常生理條件下，細胞中的Xc-/GSH/GPX4系統(tǒng)催化有毒的過氧化氫脂（lipid hydroperoxides）轉化為無毒的脂醇（lipid alcohols），保護細胞不發(fā)生“鐵死亡”。

而當發(fā)生糖尿病心肌病時，此過程被抑制，并且TfR1和FTN過表達，使細胞中的鐵積累加劇、氧化應激反應加劇。

卡格列凈能夠激活AMPK/Nrf2/ATF4通路，抑制p53表達[4-5]。其中，Nrf2/ATF4通過與啟動子相互作用激活Xc-系統(tǒng)，而p53通過去泛素化組蛋白H2B抑制Xc-系統(tǒng)。

另外，卡格列凈可抑制mTOR[6]，間接降解TfR1的mRNA，抑制將鐵離子轉運至細胞內(nèi)的TfR1表達。

綜上所述，卡格列凈可維持心肌細胞鐵穩(wěn)態(tài)，進而抑制上述“鐵死亡”過程，延緩糖尿病心肌病的疾病進程。

No.3

抗炎

2023年4月美國學者發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)卡格列凈可顯著減少下丘腦和海馬體的神經(jīng)炎癥[7]。

并且，據(jù)Nature子刊2020年報道，卡格列凈可使血清酮體（脂肪代謝產(chǎn)物，主要成分：β-羥基丁酸，BHB）升高，抑制NLRP3炎性體的激活[8]。

這解釋了卡格列凈治療或緩解許多慢性炎癥導致的疾病（如糖尿病、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、痛風、心力衰竭）的底層原理[8]。

“是藥三分毒”，卡格列凈雖有種種好處，但也有副作用。

No.1

酮癥酸中毒

糖尿病酮癥酸中毒（Diabetic ketoacidosis，DKA）是一種可致命的糖尿病并發(fā)癥。患者可能出現(xiàn)的癥狀包括嘔吐、腹痛、呼吸深快、排尿量增加、全身乏力、神智不清，嚴重者會昏迷[9]。

卡格列凈能夠升高血清酮體水平，尤易引起手術后酮癥酸中毒，并且禁食或生酮飲食、胰腺病、肥胖、惡性腫瘤也是酮癥酸中毒的誘因[10]。所以，如果服用卡格列凈，請謹慎嘗試禁食或生酮飲食，防止酮癥酸中毒。

No.2

骨質疏松、骨折風險升高

近日紐約大學發(fā)表于《老年科學》（GeroScience）的論文分析了ITP計劃中實驗小鼠服用卡格列凈后的骨密度、骨形態(tài)及骨骼礦物質含量變化情況[11]。

結果表明，長期使用卡格列凈（小鼠7-22個月）導致小鼠股骨骨干皮質顯著變薄，礦物質含量顯著降低，碳酸鹽/磷酸鹽比率增加。長期的卡格列凈治療損害了骨骼的形態(tài)和骨骼的礦物質成分，這可能導致使用該藥物時骨折風險增加[11]。

No.3

尿路感染

因卡格列凈導致尿糖水平升高，給尿道口、尿路、膀胱、腎提供了適宜細菌生長的環(huán)境，所以服用卡格列凈易引起尿路感染[12]。

如果在服用卡格列凈后出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等癥狀，請及時停藥并咨詢醫(yī)生。

時光派點評

除了上述不良反應，卡格列凈還具有升高急性腎損傷風險[13]、腿部腳部截肢風險[14]等副作用。

本文介紹了卡格列凈降血糖、減重、延緩心肌病、脂肪肝等疾病進程的作用原理，也介紹了其可能導致酮癥酸中毒、骨質疏松、尿路感染的副作用。藥物抗衰是把“雙刃劍”，若想嘗試請嚴格遵守規(guī)定劑量及服用時間。

看完這篇文章，你是否對降糖藥卡格列凈有了更深層次的了解呢？如果你有更多信息想要分享或更多疑問需要解答，歡迎評論區(qū)留言與我們互動！

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參考文獻

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[13]Donnan, J. R., Grandy, C. A., Chibrikov, E., Marra, C. A., Aubrey-Bassler, K., Johnston, K., Swab, M., Hache, J., Curnew, D., Nguyen, H., & Gamble, J. M. (2019). Comparative safety of the sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a systematic review and meta-analysis. BMJ open, 9(1), e022577. doi: 10.1136/bmjopen-2018-022577

[14]Singh, M., & Kumar, A. (2018). Risks Associated with SGLT2 Inhibitors: An Overview. Current drug safety, 13(2), 84–91. doi: 10.2174/1574886313666180226103408