撰文：杭州師范大學(xué) 紅棗

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

目前，因?yàn)橹匕Y肢體缺血（critical limb ischemia CLI）所造成的嚴(yán)重社會(huì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)心理學(xué)影響（例如行動(dòng)受限、截肢等），使其受到廣泛關(guān)注。因此治療并改善預(yù)后也已成為目前多國(guó)研究的重要方向。

近些年來，越來越多的臨床研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)療法有利于改善CLI患者的窘境，能為他們帶來新的希望。

兩年前，印度藥品管理總局(DCGI)批準(zhǔn)了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞療法Stempeucel上市，用于治療伯格氏病(Buerger's Disease)和動(dòng)脈粥樣硬化性周圍動(dòng)脈疾病引起的重癥下肢缺血(CLI)。

最新發(fā)表的研究表明[1]，多種不同類型的干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞在治療CLI患者上被廣泛研究，并都取得效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性疾病的機(jī)制

外周動(dòng)脈疾病(PAD)是一種慢性血管疾病，可導(dǎo)致下肢血液循環(huán)障礙。嚴(yán)重肢體缺血(CLI)被稱為該疾病的終末期，可表現(xiàn)為頑固性靜息痛、組織潰瘍、壞死或壞疽，嚴(yán)重的患者甚至?xí)ドＱ軆?nèi)治療、手術(shù)搭橋和截肢是治療此類疾病的常規(guī)方法，但統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，有大約20%-30%的CLI患者不符合血管重建術(shù)的條件，又或是遠(yuǎn)端血流障礙導(dǎo)致手術(shù)失敗，這使得他們只能面臨無計(jì)可施的局面。

大多數(shù)缺血性疾病是由動(dòng)脈粥樣硬化引起的，嚴(yán)重肢體缺血（CLI）也不例外。

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈管腔內(nèi)壁內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、白細(xì)胞、“泡沫細(xì)胞”、脂質(zhì)堆積、血小板聚集和斑塊造成的損害和功能障礙所致。血小板和巨噬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)來破壞血管的膠原性細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)。平滑肌細(xì)胞從動(dòng)脈壁的外層轉(zhuǎn)移到內(nèi)膜層，以提高膠原合成速度，對(duì)抗基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)變性。然而，當(dāng)膠原生成的速度不足以抵消細(xì)胞外基質(zhì)降解速度時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和纖維帽就會(huì)出現(xiàn)。

目前，多項(xiàng)研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可能會(huì)降低免疫細(xì)胞的活性——基質(zhì)金屬蛋白酶活性和促炎細(xì)胞因子的釋放，恢復(fù)膠原平衡，從而達(dá)到治療動(dòng)脈粥樣硬化，防止組織缺血的目的。

不同來源干細(xì)胞在嚴(yán)重肢體缺血中的具體應(yīng)用

嚴(yán)重肢體缺血的治療目的為減緩患者疾病進(jìn)展，提高肢體保留率，改善癥狀和生活質(zhì)量。在治療過程中，臨床醫(yī)生常應(yīng)用疾病嚴(yán)重程度分級(jí)、傷口愈合程度、疼痛評(píng)分變化，以及血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（如ABI、血管血流變化的平均百分比等）來評(píng)估患者的治療效果。

下面，我們一起來看看各類間充質(zhì)干細(xì)胞在嚴(yán)重肢體缺血（CLI）患者中的具體應(yīng)用。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，通過促進(jìn)血管生成恢復(fù)缺血肢體的血液循環(huán)，防止截肢狀況的發(fā)生。

在干細(xì)胞療法Ixmyelocel-T的II期臨床試驗(yàn)中，CLI患者分別接受了Ixmyelocel-T療法注射或安慰劑，與安慰劑組相比，干細(xì)胞療法Ixmyelocel-T療法顯著推遲了治療失敗的時(shí)間點(diǎn)，若以截肢結(jié)局、死亡率、傷口面積翻倍增加、新生壞疽進(jìn)展作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，Ixmyelocel-T療法組患者無截肢存活率高于安慰劑組，盡管這一差異并不明顯。

Stempeucel?是全球首個(gè)獲批上市以治療嚴(yán)重肢體缺血的干細(xì)胞藥物，由Stempeutics公司銷售，獲印度藥品管理總局（DCGI）批準(zhǔn)。其I/II期研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射組的休息疼痛評(píng)分、ABPI得分及踝關(guān)節(jié)壓力等療效指標(biāo)均高于對(duì)照組。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在人體內(nèi)含量豐富，在功能和形態(tài)特征方面與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞有相似之處，且較易獲得，血管生成能力優(yōu)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。

ACellDREAM2研究(NCT03968198)是多中心的II期研究，入組了43名無其他代替療法的CLI患者，旨在確認(rèn)患者缺血肢體接受脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法的有效性，目前已觀察到接受該療法的患者出現(xiàn)潰瘍愈合、疼痛減輕、新生血管生成等可喜指標(biāo)。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞：相比起其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)在于這一來源的干細(xì)胞不易被感染，可有效避免免疫反應(yīng)致移植物功能障礙事件的發(fā)生。

Kim等人開展的一項(xiàng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法研究發(fā)現(xiàn)，在4名血栓閉塞性脈管炎患者中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法可通過促進(jìn)動(dòng)脈重建或預(yù)防動(dòng)脈阻塞緩解患者的靜息疼痛，從而加快缺血性潰瘍的愈合過程。其他多項(xiàng)類似研究也證實(shí)了肌肉內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性及有效性。

胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞：胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞(P-MSCs)來源于胚胎外中胚層，和其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞功能形態(tài)類似。相關(guān)研究驗(yàn)證了胎盤細(xì)胞分離及“批量生產(chǎn)”治療細(xì)胞來源的可行性。

一項(xiàng)I/IIa期劑量遞增研究(IRCT ID：IRCT ID：IRCT20210221050446N1)發(fā)現(xiàn)，在9名CLE患者移植胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞6個(gè)月后，靶肢體血管造影評(píng)分增加，患者靜息疼痛減輕，缺血性潰瘍愈合，無痛步行距離增加，該項(xiàng)研究結(jié)果待發(fā)表。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞類似于胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，觀察性臨床試驗(yàn)(NCT03403699)顯示，該細(xì)胞療法可用于CLI患者的長(zhǎng)期血管重建，其組織修復(fù)作用還可通過混合使用CD34+CD45+細(xì)胞來進(jìn)一步增強(qiáng)。

多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)強(qiáng)力證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞療法在CLI患者群體中應(yīng)用的有效性，但目前該療法暫未能達(dá)到應(yīng)用于常規(guī)臨床的要求，需要樣本量更大、數(shù)據(jù)更充分的研究來進(jìn)一步回答間充質(zhì)干細(xì)胞給藥途徑、制備規(guī)范等優(yōu)化問題。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法是抗擊CLI疾病的新希望，是CLI患者面臨無法可醫(yī)時(shí)的“救命稻草”。盡管目前該療法還存在著數(shù)據(jù)不足的問題，但相信隨著標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)程序的建立和完善，安全有效結(jié)果在臨床研究中的反復(fù)證實(shí)，不久的將來，會(huì)有更多的間充質(zhì)干細(xì)胞療法應(yīng)用于CLI患者的常規(guī)臨床診治，讓CLI患者不再面臨截肢和死亡的艱難抉擇。

參考文獻(xiàn)：

[1]Shirbaghaee Z, Hassani M, Heidari Keshel S, Soleimani M. Emerging roles of mesenchymal stem cell therapy in patients with critical limb ischemia. Stem Cell Res Ther. 2022 Sep 6;13(1):462. doi: 10.1186/s13287-022-03148-9. PMID: 36068595; PMCID: PMC9449296.

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