臨床試驗(yàn)文檔的概述及重要性

1.1 臨床試驗(yàn)文檔概述

• 必要文件

必要文件是指那些可單獨(dú)或集合起來(lái)用以評(píng)價(jià)試驗(yàn)的完成情況以及其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)量的文件，這些文件用來(lái)證明研究者/申辦方及監(jiān)查員遵從GCP標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)管理法規(guī)。

參考文獻(xiàn)：[1] ICH GCP 第8.1條

1.2 臨床試驗(yàn)文檔重要性

• 文件歸檔有助于研究者、申辦者、監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)的管理；

• 證明研究者、申辦方、監(jiān)查員在試驗(yàn)中遵從了GCP標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)管理法規(guī)；

• 作為證明臨床試驗(yàn)操作的真實(shí)，準(zhǔn)確，可靠的依據(jù)；

• 作為分別和綜合地對(duì)臨床試驗(yàn)的執(zhí)行情況及產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)量的評(píng)估依據(jù)；

• 是再現(xiàn)整個(gè)臨床試驗(yàn)管理流程的重要依據(jù)。

臨床試驗(yàn)文檔

2.1 TMF與ISF

• TMF

臨床試驗(yàn)主文檔（The trial master file, TMF) 是臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的所有相關(guān)的紙質(zhì)或電子文檔， 是依據(jù)GCP法規(guī)，并結(jié)合公司SOP，對(duì)臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的資料進(jìn)行的一系列規(guī)范化操作管理。作為一種回顧性分析，一個(gè)完整的試驗(yàn)主文檔應(yīng)可以完整地再現(xiàn)臨床試驗(yàn)的過(guò)程。試驗(yàn)主文檔的存在可證明數(shù)據(jù)采集的可重復(fù)性，具有其科學(xué)的價(jià)值。

• ISF

ISF（Investigator Study File）是研究開(kāi)始前，為研究者準(zhǔn)備的或者由研究者準(zhǔn)備的含有臨床研究相關(guān)文件的文件夾。它保存在研究中心，由研究者更新并在監(jiān)查時(shí)被 監(jiān)查員查看。ISF需按要求保存。直至研究結(jié)束后一定的時(shí)限。它也被認(rèn)為是研究中心該研究者管理或者監(jiān)管的文件夾。

TMF和ISF都是過(guò)程文件，依據(jù)25號(hào)令，前者歸檔于申辦方，后者歸檔于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，文件存在重疊收納的情況，主要區(qū)別在于原件（O）還是復(fù)印件（C），具體內(nèi)容需根據(jù)法規(guī)要求及公司SOP和項(xiàng)目特點(diǎn)擬錄，經(jīng)由相應(yīng)公司流程批準(zhǔn)后使用。

參考文獻(xiàn) [1] ICH GCP E6 (R2) 第8.2條

2.2 TMF與ISF的區(qū)別

• CRA

協(xié)助研究者對(duì)ISF整理程度可以反映CRA的條理性和工作態(tài)度等。

• PM

TMF的管理程度是反映PM的管理能力和GCP意識(shí)思維程度等狀態(tài)。

CRA的職責(zé)—ISF

1.1 CRA的職責(zé)

• 試驗(yàn)前的準(zhǔn)備

① 按照機(jī)構(gòu)文件歸檔目錄制作ISF目錄并與PM確認(rèn)

② 初步建立符合機(jī)構(gòu)要求的ISF

③ 收集整理項(xiàng)目需要的SOP文件模板

④ 明確臨床協(xié)議中要求試驗(yàn)結(jié)束后文檔保存期限

↘ 啟動(dòng)會(huì)前

·建立ISF，包括但不限于

·定稿方案、ICF、CRF

·注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告、COA

·EC批件

·備案文件

·臨床協(xié)議（附加協(xié)議）

…

↘ 啟動(dòng)會(huì)資料

·收集啟動(dòng)會(huì)基本文件，包括但不限于

·分工授權(quán)表

·研究者CV、GCP、資質(zhì)

·實(shí)驗(yàn)室正常值范圍

·實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)證書(shū)

·啟動(dòng)會(huì)會(huì)議簽到表/會(huì)議紀(jì)要

• 試驗(yàn)過(guò)程中

① 培訓(xùn)研究者試驗(yàn)表格填寫(xiě)規(guī)范

② 及時(shí)更新文件夾資料

③ 及時(shí)糾正或培訓(xùn)文檔填寫(xiě)中的錯(cuò)誤

④ 及時(shí)歸檔文檔資料

↘ 自上次監(jiān)查以來(lái)研究中心的變化

·研究團(tuán)隊(duì)增減人員變化

·儀器設(shè)備更新涉及文件

·物資供應(yīng)變化

·器械供應(yīng)變化

·耗材供應(yīng)變化

↘ 相應(yīng)增加新的文件

·新增人員的任務(wù)授權(quán)、CV及資質(zhì)證明培訓(xùn)記錄

·更新的實(shí)驗(yàn)室正常值范圍

·物資運(yùn)輸記錄以及溫度記錄

·安全性事件及PD等EC遞交信、EC批件/備案回執(zhí)

• 試驗(yàn)結(jié)束后

① 確保文檔資料正確、完整、有序且合理的情況下歸檔

② 確認(rèn)文檔資料存檔期限和保存地點(diǎn)

③ 在監(jiān)查員復(fù)閱了研究者和申辦方雙方的文檔，并確認(rèn)全部文件都得到妥善歸檔后，申請(qǐng)關(guān)中心

④ 完成與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/申辦者的歸檔文件交接

↘ 試驗(yàn)結(jié)束文檔資料更新

·物資回收

·試驗(yàn)器械回收

·耗材回收

·付款結(jié)算

↘ 相應(yīng)增加新的文檔

·物資回收/銷(xiāo)毀記錄

·關(guān)中心報(bào)告涵

·分中心小結(jié)或總結(jié)報(bào)告

·尾款付款憑證及發(fā)票

文檔管理的常見(jiàn)問(wèn)題及原因分析

4.1 文檔管理的常見(jiàn)問(wèn)題

• 授權(quán)表

① 任務(wù)授權(quán)存在任務(wù)多授權(quán)或授權(quán)不完整

② 新加入的研究者未及時(shí)授權(quán)/已不參加的研究者未及時(shí)結(jié)束授權(quán)

③ 授權(quán)內(nèi)容與實(shí)際執(zhí)行不匹配

④ 不常用的任務(wù)未發(fā)生授權(quán)

⑤ 授權(quán)的研究者無(wú)匹配的培訓(xùn)記錄

• 實(shí)驗(yàn)室文件

① 沒(méi)有注明正常值范圍開(kāi)始生效日期

② 收集內(nèi)容與實(shí)際情況不符

③ 未對(duì)男女性別正常范圍不同的項(xiàng)目分開(kāi)填寫(xiě)

④ 未收集有效的資質(zhì)證書(shū)

⑤ 證書(shū)中未涵蓋需收集的所有項(xiàng)目

⑥ 試驗(yàn)超過(guò)一年，未更新資質(zhì)證書(shū)

• 培訓(xùn)記錄

① 新增加的研究者相應(yīng)的培訓(xùn)記錄不匹配

② 方案/ICF等發(fā)生重要更新時(shí)，未對(duì)相應(yīng)的研究者進(jìn)行培訓(xùn)

③ 研究中心某環(huán)節(jié)反復(fù)出現(xiàn)大量問(wèn)題，未對(duì)研究者進(jìn)行在培訓(xùn)

• 文件保存

① 未及時(shí)更新文件：年度資料更新、實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)證書(shū)

② 文檔資料不完整或不一致：重要文檔丟失、資料填寫(xiě)不完整、文檔資料內(nèi)容存在矛盾

③ 文件標(biāo)簽丟失、標(biāo)簽信息不清晰、多個(gè)文件標(biāo)簽相同，無(wú)序號(hào)識(shí)別信息

4.2 問(wèn)題根本原因分析

• 項(xiàng)目文件模板與項(xiàng)目實(shí)際發(fā)生情況存在匹配度低

• 研究者面對(duì)多個(gè)項(xiàng)目的不同要求，混淆項(xiàng)目文件管理要求

• 無(wú)表格填寫(xiě)指南或文檔歸檔指南

• 無(wú)相相應(yīng)的統(tǒng)一培訓(xùn)

• 監(jiān)查員未將文檔管理作為監(jiān)查的常規(guī)內(nèi)容

• 臨床試驗(yàn)文檔的重要性被忽略，只抓進(jìn)度

文檔管理技巧

5.1 文檔管理的技巧—紙質(zhì)文檔

• 臨床試驗(yàn)前

↘ 管理要求標(biāo)準(zhǔn)化

·統(tǒng)一的文件夾側(cè)標(biāo)簽

·統(tǒng)一的文件存放要求

·統(tǒng)一的填寫(xiě)指南

↘ 保存地點(diǎn)和管理人員

·明確保存地點(diǎn)，保證存放文件地點(diǎn)干燥、清潔

·明確保存文件要求

·明確文件管理人員職責(zé)

·做到專人專管

↘ TMF管理過(guò)程

·明確資料收集流程

·明確資料收集的期限和時(shí)間

·對(duì)缺失資料進(jìn)行定期跟蹤

• 試驗(yàn)過(guò)程中

↘ 研究相關(guān)表格

·制定表格填寫(xiě)指南/模板

·在培訓(xùn)研究者填寫(xiě)前，CRA要親自填寫(xiě)熟悉一遍

·首次記錄后，及時(shí)監(jiān)查

·同類(lèi)表格交叉監(jiān)查

·每次監(jiān)查時(shí)攜帶空白表格

↘ 建立臨時(shí)文件夾

·受試者管理

·器械管理

·生物樣本管理

·其他文件（備案、更新）

·主文件仍然同時(shí)建立

↘ 注意事項(xiàng)

·受試者身份識(shí)別信息嚴(yán)格保密

·爭(zhēng)取文件一次收集合格

·每次監(jiān)查時(shí)必須完成ISF監(jiān)查，跟蹤缺失文件

• 試驗(yàn)結(jié)束后

① 收集機(jī)構(gòu)歸檔文件清單及文件裝訂要求

② 按照歸檔文件清單逐一整理

③ 核對(duì)所有付款信息以及發(fā)票獲取情況

④ 核對(duì)ISF和TMF中的文件是否有遺漏，及時(shí)補(bǔ)遞

⑤ 明確歸檔文件的保存位置、費(fèi)用及期限

5.2 文檔管理的技巧—電子文檔

• 對(duì)于臨床試驗(yàn)的文件（除ICF、受試者鑒認(rèn)代碼表、原始醫(yī)療文件等存在泄漏受試者信息的文件）均應(yīng)掃描備存電子版文件。

• 建立電子文件夾保存文件，層級(jí)劃分。從管理學(xué)角度講，層級(jí)劃分不宜過(guò)多， 2-3級(jí)的劃分最為理想。

? 例如：

? 反例

免責(zé)聲明 ：以上內(nèi)容的觀點(diǎn)和意見(jiàn)，均為作者個(gè)人意見(jiàn)， 本內(nèi)容屬于個(gè)人知識(shí)產(chǎn)權(quán)，受中國(guó)版權(quán)法律保護(hù)，未經(jīng)許可方能使用，未經(jīng)許可不得擅自使用。

北京水木菁創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司（臨床CRO平臺(tái)）

北京水木菁創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司是專注于為醫(yī)療器械企業(yè)提供專業(yè)臨床研究技術(shù)服務(wù)的合同研究組織(CRO)。主要為醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）企業(yè)提供醫(yī)療器械檢驗(yàn)認(rèn)證注冊(cè)、臨床試驗(yàn)研究、產(chǎn)品注冊(cè)、GMP咨詢等專業(yè)化技術(shù)服務(wù)與一站式解決方案。

總部位于北京，分別在華南、西南、華東設(shè)立分公司， 并在國(guó)內(nèi)多個(gè)城市派駐人員，形成完善的、覆蓋全國(guó)的服務(wù)網(wǎng)絡(luò)。

團(tuán)隊(duì)精通于上市前后各類(lèi)臨床試驗(yàn)、注冊(cè)及臨床評(píng)價(jià)工作，參與過(guò)眾多項(xiàng)目的執(zhí)行與策劃，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富。團(tuán)隊(duì)成員過(guò)往經(jīng)驗(yàn)累計(jì)服務(wù)客戶超過(guò)3100家，累計(jì)取得注冊(cè)證超過(guò)1080張。