期刊：Cell Reports

影響因子：8.0005

導(dǎo)語(yǔ)

缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopath, ICM)是最常見(jiàn)的心臟病類型，根據(jù)2017年統(tǒng)計(jì)ICM在全球范圍內(nèi)影響1.26億人，并造成900萬(wàn)人死亡。ICM最常見(jiàn)的誘因是冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化，抑制了流向心臟的血液。

科學(xué)問(wèn)題

當(dāng)前動(dòng)態(tài)心血管疾病的治療靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)還具有挑戰(zhàn)，因此需要更多了解ICM患者細(xì)胞維度和轉(zhuǎn)錄本的信息。單細(xì)胞測(cè)序(scRNA-seq)和單核RNA測(cè)序(snRNA-seq)的進(jìn)展使人們能夠更好地對(duì)比健康人群和ICM轉(zhuǎn)錄組的差異。

研究技術(shù)

單細(xì)胞核測(cè)序（snRNA-seq）

方法

通過(guò)snRNA-seq技術(shù)比較未衰竭人群(n = 8)和ICM患者(n = 8)左心室組織細(xì)胞類型和轉(zhuǎn)錄組的變化。

結(jié)論

在ICM患者中細(xì)胞組成及其基因表達(dá)均發(fā)生改變。在疾病中，內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞群，其層粘連蛋白信號(hào)(LAMININ signaling)均表達(dá)上調(diào)。細(xì)胞維度的轉(zhuǎn)錄組在多種心肌病亞型中趨同，可為終末期心力衰竭確定的潛在藥物靶點(diǎn)。

研究路線圖

研究結(jié)果

1. ICM vs NF基因表達(dá)和通路的的差異

通過(guò)ICM和NF進(jìn)行對(duì)比，成纖維細(xì)胞(n=1525)中有最多差異表達(dá)基因(differentially expressed genes, DEG)，其次是心肌細(xì)胞(n=513)，內(nèi)皮細(xì)胞Ⅰ型(n=457)，巨噬細(xì)胞(n=415)。從整體來(lái)看豐度最高的細(xì)胞類型是心肌細(xì)胞(31.6%)、成纖維細(xì)胞(22.6%)和內(nèi)皮細(xì)胞(20.5%)。與NF組進(jìn)行對(duì)比，ICM患者心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞Ⅱ型的數(shù)量顯著減少，成纖維細(xì)胞增加但無(wú)顯著差異。

2. ICM患者內(nèi)皮細(xì)胞的多樣性

針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell, EC)進(jìn)行整合再進(jìn)行重新聚類，重新細(xì)分了七個(gè)不同的亞群。與NF樣本相比，ICM中內(nèi)皮細(xì)胞組成的明顯變化，包括：淋巴EC細(xì)胞、血管生成EC細(xì)胞、和動(dòng)脈EC細(xì)胞。進(jìn)一步列舉以上三個(gè)亞群中的DEGs，并用CellChat進(jìn)行了細(xì)胞亞群通訊分析。結(jié)果顯示，ICM中內(nèi)皮細(xì)胞的整體通訊均有增加，這在心內(nèi)膜EC細(xì)胞和血管生成EC細(xì)胞中尤為明顯。當(dāng)考慮到內(nèi)皮細(xì)胞到分化到其他細(xì)胞類型的信息流時(shí)，觀察到CDH5、JAM、層粘連蛋白和膠原信號(hào)顯著增加。值得注意的是，在NF樣本中，很少有基于內(nèi)皮細(xì)胞的層粘連蛋白信號(hào)交流；但在ICM患者中，這種信號(hào)會(huì)急劇擴(kuò)展。這種變化主要是由幾個(gè)內(nèi)皮亞群中配體?LAMA4?、?LAMB1?和?LAMC1?的增加所導(dǎo)致，這些基因表達(dá)的增加促進(jìn)細(xì)胞亞群間的通訊交流。

3. 晚期缺血性心肌病、晚期肥厚型心肌病和晚期擴(kuò)張型心肌病三者有相似轉(zhuǎn)錄特征

缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy, ICM)數(shù)據(jù)集和肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)/擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)數(shù)據(jù)集，一共692,373個(gè)細(xì)胞核進(jìn)行整合，并用UMAP進(jìn)行可視化。在主要成分分析中，每個(gè)樣本的所有細(xì)胞類型的聚集時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)ICM、DCM和HCM樣本聚集在一起，與NF對(duì)照明顯分開(kāi)。后續(xù)通過(guò)比較分析ICM、DCM、HCM獨(dú)特變化的基因。從結(jié)果來(lái)看，以上三種心肌病轉(zhuǎn)錄組特征具有相似性，三種心肌病之間共享基因富集的常見(jiàn)途徑。

4. 鑒定終末期心力衰竭的潛力藥物基因

篩選細(xì)胞群特異性基因，從中設(shè)計(jì)篩選的流程，確認(rèn)細(xì)胞水平的潛力藥物靶點(diǎn)。分析結(jié)果顯示在所有3種心肌病中有10個(gè)基因可藥用并上調(diào)，有29個(gè)基因可用藥并下調(diào)。其中有些基因過(guò)去已有文獻(xiàn)報(bào)道顯示與心臟疾病有密切關(guān)聯(lián)，如：?MYH6?，?CYD2J2?等。鑒定出幾個(gè)基因，這些基因以前已經(jīng)被證明可以發(fā)揮作用在可能可藥用的疾病中發(fā)揮重要作用，并對(duì)心臟病產(chǎn)生積極影響，如：SMOC2?、?SULF1?、?SPARCL1?、?NRK?和?PRELP?。

參考文獻(xiàn)：

Simonson B, Chaffin M, Hill MC, et al. Single-nucleus RNA sequencing in ischemic cardiomyopathy reveals common transcriptional profile underlying end-stage heart failure [published online ahead of print, 2023 Feb 14].?Cell Rep. 2023;42(2):112086. doi:10.1016/j.celrep.2023.112086