4月23日，在2023屆視覺和眼科研究協(xié)會（ARVO）會議上，大衛(wèi)·辛克萊聯(lián)合創(chuàng)始的抗衰生物技術公司Life Biosciences公布最新研究成果，其新型“逆轉年齡時鐘”的基因治療候選藥物，成功恢復非人靈長類動物因年齡相關疾病而喪失的視覺功能。

他們使用的這項表觀遺傳重編程技術，曾經(jīng)使小鼠因衰老喪失的視力得到恢復，還成功使小鼠的表觀遺傳年齡年輕57%！如今證明這項技術在猴子等靈長動物身上同樣能夠逆轉的衰老時鐘，大衛(wèi)·辛克萊自信地表示下一步就是人類了。

辛克萊教授曾在《Cell》上發(fā)文表示，衰老的關鍵在于表觀遺傳的改變，表觀遺傳信息的丟失導致衰老及相關疾病。[1]

DNA序列決定了生物體的遺傳特征，而表觀遺傳則是通過對DNA和染色質(zhì)的化學修飾和調(diào)控，來影響基因的表達和細胞的功能。

表觀遺傳重編程技術可以不改變DNA序列本身，僅通過調(diào)控基因的表達和細胞的表觀遺傳狀態(tài)，來改變細胞的功能和特性。

就像是給一幅畫重新上色，但這個過程并不會改變畫布的基本結構，卻可以通過調(diào)整色彩和細節(jié)來改變整幅畫的外觀和感覺。

2016年獲得諾貝爾獎的表觀遺傳重編程技術，即通過誘導“山中因子”(OSKM)——Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四種基因的統(tǒng)稱，就能使細胞進行表觀遺傳重編程，變回原始的干細胞狀態(tài)，又被稱為誘導多能干細胞（iPSCs）。

圖注：山中伸彌教授因發(fā)現(xiàn)“山中因子”的重編程功效而獲得了諾貝爾獎

但山中因子有一個致命的風險——致癌，辛克萊團隊通過分析過往的實驗和反復試錯發(fā)現(xiàn)，“山中因子”之所以會有這種問題，很可能在于其中的“c-Myc基因”。

于是辛克萊對山中因子進行了改良，拋棄c-Myc，獨創(chuàng)一套OSK組合。OSK可以重新編程老年動物的表觀基因組，使其類似于年輕動物的表觀基因組。該方法也可以部分重新編程細胞：使其類似于更年輕的狀態(tài)，同時保留其原始的細胞身份。

細胞實驗顯示，新組合OSK的能力完全不亞于傳統(tǒng)“山中因子”，只需誘發(fā)OSK表達5天的時間，便可以讓一個老年細胞的基因表達狀態(tài)重返年輕，而且細胞的個體印記得到了完好的保留。

圖注：OSK表達成功的引發(fā)了重編程，而且保留住了細胞的個體印記

2020年末，Nature封面刊登了辛克萊教授及其學生呂垣澄逆轉小鼠年齡的實驗，他們使用OSK組合對小鼠進行表觀遺傳重編程，逆轉了小鼠視網(wǎng)膜細胞的衰老，恢復其視力。

他們應用AAV（腺相關病毒）體內(nèi)遞送系統(tǒng)，將OSK導入到活動物體內(nèi)，在短短4周的時間內(nèi)，中年小鼠視網(wǎng)膜中90%的衰老節(jié)細胞恢復到年輕水平，重新長出了新的軸突，并且恢復了原本的視力。[2]

圖注：OSK治療恢復了小鼠的視力

同時，接受了OSK治療的小鼠，其甲基化生理年齡檢測也顯示，小鼠的生理年齡時鐘在反向轉動。

這是人類首次在活體動物中實現(xiàn)了表觀遺傳重編程，調(diào)轉了生理年齡時鐘的轉動方向。

圖注：OSK逆轉了小鼠的甲基化生理年齡

2023年1月，辛克萊團隊的運用該技術再次逆轉小鼠年齡的文章，登上《Cell》頂刊。他們用同樣的AAV方法遞送了OSK三個山中因子，使小鼠的表觀遺傳年齡年輕了57%！[1]

圖注：AAV-OSK體內(nèi)重編程系統(tǒng)讓小鼠的表觀遺傳年齡年輕了57%

之前的實驗已經(jīng)證明，OSK技術可以改善視力并延長小鼠的壽命，但是否在靈長類動物中起作用尚不清楚。

4月23日，辛克萊團隊公布的數(shù)據(jù)再次點燃了希望之火，重編程技術在非人靈長類動物的臨床數(shù)據(jù)顯示，OSK顯著恢復了由非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）導致的靈長類動物喪失的視覺功能。

NAION是50歲以上人群急性視神經(jīng)病變的最常見原因，與年齡變化相關，但目前尚無有效的治療方法。

圖注：：初次診斷NAION的年齡占比[3]

會議公布的數(shù)據(jù)顯示，實驗人員用激光誘導非洲綠猴的眼睛視力損傷，損傷后一天在眼內(nèi)注射AVV2誘導的OSK基因。

圖注：非洲綠猴

與對照組相比，OSK治療顯著恢復了視網(wǎng)膜電圖（PERG）反應，表明表觀遺傳重編程可以逆轉猴子視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中的細胞衰老，從而恢復視覺功能。同時與對照組相比，OSK還顯著增加了健康軸突束的數(shù)量。

Life Bio首席科學官莎倫·利普森博士補充說：“這些突破性的數(shù)據(jù)，進一步驗證Life Bio的創(chuàng)新細胞再生方法。這種方法的影響遠遠超出了視覺領域，它能支持我們的技術持續(xù)發(fā)展，解決衰老疾病和恢復人類健康?！?/p>

辛克萊博士表示，成功恢復非人靈長類動物的視力是推進細胞年輕化的重要一步，同時在人類身上具有高度的轉化作用。這些數(shù)據(jù)讓我們向細胞年輕化技術治療衰老相關疾病，邁出重要的一步。

辛克萊在推特中也表示，下一步：逆轉人類衰老！

從小鼠到非人靈長類動物，恢復視力，調(diào)控表觀遺傳變化，一次又一次的實驗都仿佛在宣示“時光可以倒流”，希望就在前方。

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參考文獻

[1] Yang, J. H., Hayano, M., Griffin, P. T., Amorim, J. A., Bonkowski, M. S., Apostolides, J. K., Salfati, E. L., Blanchette, M., Munding, E. M., Bhakta, M., Chew, Y. C., Guo, W., Yang, X., Maybury-Lewis, S., Tian, X., Ross, J. M., Coppotelli, G., Meer, M. V., Rogers-Hammond, R., Vera, D. L., … Sinclair, D. A. (2023). Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell, S0092-8674(22)01570-7. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027

[2] Lu, Y., Brommer, B., Tian, X., Krishnan, A., Meer, M., Wang, C., . . . Sinclair, D. A. (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588(7836), 124-129. doi:10.1038/s41586-020-2975-4

[3] Dean M. Cestari, MD , Eric D. Gaier, MD, PhD et al.（2016）. Demographic, Systemic, and Ocular Factors Associated with Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. Ophthalmology, 123（12）：2446-2455. doi:https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2016.08.017