編者按

我們?yōu)槭裁磿?huì)衰老，人類衰老有哪些特征，我們又該如何干預(yù)衰老？長(zhǎng)期以來(lái)，衰老科學(xué)界的研究者們?cè)谧穼ご鸢傅牡缆飞嫌乱闱靶校⒙N首以盼終點(diǎn)的到來(lái)，在此途中，衰老細(xì)胞清除療法（Senolytics療法）應(yīng)運(yùn)而生，成為抗衰研究炙手可熱的細(xì)分領(lǐng)域。

研究熱火朝天，文獻(xiàn)紛至沓來(lái)，然而，Senolytics療法的缺點(diǎn)卻未能得到根本改善：不同組織清除效果不一、治療期間“誤傷”正常細(xì)胞等。這些弊端若不能及早攻克，則借助清除衰老細(xì)胞來(lái)安全有效地對(duì)抗衰老和衰老相關(guān)疾病，只可能是南柯一夢(mèng)。

然而就在近期，這一困境似乎終于迎來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。2021年12月6日，頂級(jí)期刊Nature Metabolism發(fā)表一項(xiàng)重磅研究，由中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孫宇研究員主導(dǎo)的新一代Senolytic候選物質(zhì)宣告進(jìn)入人類視野：原花青素C1（以下簡(jiǎn)稱PCC1），可高效、安全、選擇性地清除衰老細(xì)胞，改善模式動(dòng)物生存質(zhì)量、大幅延長(zhǎng)其中位壽命。

在這一突破性成果發(fā)布的第一時(shí)間，時(shí)光派便率先對(duì)此研究開展了詳盡的報(bào)道與分析，吸引了眾多讀者的關(guān)注與交流，同時(shí)讀者們還表達(dá)了希望能與研究者本人現(xiàn)場(chǎng)互動(dòng)的期許。

2022年1月15日，在時(shí)光派第二屆衰老干預(yù)論壇的現(xiàn)場(chǎng)，我們極為榮幸邀請(qǐng)到PCC1研究的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人孫宇研究員親臨現(xiàn)場(chǎng)，與我們分享PCC1及衰老細(xì)胞研究領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。演講結(jié)束當(dāng)天，我們收集了讀者們最關(guān)心的6個(gè)問(wèn)題，并邀請(qǐng)孫老師做出了解答。這些問(wèn)題包括細(xì)胞衰老是否可逆、人體何時(shí)出現(xiàn)衰老細(xì)胞、比例達(dá)多少有害、人類壽命將延長(zhǎng)到何種程度……以及最重要的，“史上最強(qiáng)”衰老細(xì)胞清除劑PCC1的下一步進(jìn)展。以下為訪談文字版：

Q：孫老師您好，我們的第一個(gè)問(wèn)題是關(guān)于衰老細(xì)胞本身的：細(xì)胞發(fā)生了衰老之后，有沒(méi)有可能再回到原先的狀態(tài)？

A：非常好的問(wèn)題，我想也是很多人想問(wèn)的。一般情況下是回不到原先狀態(tài)的。細(xì)胞的衰老是由一系列的信號(hào)通路構(gòu)成的、相對(duì)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)來(lái)調(diào)控的，過(guò)程一旦啟動(dòng)，是一去不復(fù)返、很難逆轉(zhuǎn)的。當(dāng)它在體內(nèi)長(zhǎng)期存在后，會(huì)被我們體內(nèi)的免疫系統(tǒng)所監(jiān)控、識(shí)別，最后被動(dòng)地清除。所以死亡是它最終的命運(yùn)，而不是回到年輕狀態(tài)。

圖注：孫宇老師在時(shí)光派2022衰老干預(yù)論壇現(xiàn)場(chǎng)

Q：我們看到衰老細(xì)胞清除劑很多屬于“老藥新用”，用于其他疾病治療的藥物被納入了衰老細(xì)胞清除療法范疇。請(qǐng)問(wèn)現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外本領(lǐng)域的學(xué)者，對(duì)衰老細(xì)胞清除劑最關(guān)注的是什么？是篩選已存在的天然化合物或人工分子，還是從頭設(shè)計(jì)、尋找全新的分子？

A：這是兩種完全不同的思路，難度不一樣，可行性也很不一樣。我們目前在國(guó)際范圍內(nèi)了解到的，包括我們實(shí)驗(yàn)室在做的，是前一種路徑：從已有的天然藥物、小分子化合物以及其它類型的藥物中大規(guī)模地篩選和鑒定，這也被證明是一種行之有效的方法。

第二種是要做de novo的工作，難度很大，而且可行性不高。衰老細(xì)胞的信號(hào)通路，尤其是和它長(zhǎng)期生存相關(guān)的信號(hào)通路已經(jīng)被我們?nèi)祟惏l(fā)現(xiàn)了很多了，如果針對(duì)這些分子去進(jìn)行相關(guān)的化學(xué)合成，是可行的；如果說(shuō)還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)和信號(hào)通路的情況下，通過(guò)什么去化學(xué)合成呢？所以后面這種路徑一般情況下是不太切實(shí)可行的，我們還是要老老實(shí)實(shí)去走我們能走的道路。雖然說(shuō)它艱苦、漫長(zhǎng)一些，但在開發(fā)過(guò)程中還是能找到“金子”的。

Q：我們看到一些文章、資料都是間歇性使用衰老細(xì)胞清除劑，例如每半個(gè)月使用一次，而不是像常見的疾病藥物或者營(yíng)養(yǎng)素一樣每天使用，這是為什么呢？

A：我們治療疾病時(shí)所使用的藥物，往往經(jīng)過(guò)科學(xué)家或臨床醫(yī)生多次驗(yàn)證，用實(shí)證或循證醫(yī)學(xué)證實(shí)其有效性后，才給患者開處方使用，用的時(shí)候一般頻率很高，一天一次甚至一天好幾次，這是用來(lái)干預(yù)體內(nèi)已經(jīng)發(fā)生疾病的組織和器官。

相比之下，衰老在體內(nèi)是一個(gè)慢性的過(guò)程。當(dāng)衰老細(xì)胞在體內(nèi)積累到了一定的閾值，比例達(dá)到萬(wàn)分之五（一般在50歲左右，有些人可能發(fā)生于40多歲），機(jī)體就會(huì)出現(xiàn)衰老狀態(tài)；在還沒(méi)達(dá)到這一比例時(shí)，體內(nèi)的衰老進(jìn)程是很慢的。一旦在某一個(gè)組織的微環(huán)境中出現(xiàn)萬(wàn)分之五的衰老細(xì)胞，體內(nèi)該組織就已經(jīng)面臨衰老的危險(xiǎn)了，它會(huì)發(fā)展為慢性衰老相關(guān)的炎性微環(huán)境。

當(dāng)體內(nèi)的衰老細(xì)胞被清除，再出現(xiàn)同樣數(shù)量的細(xì)胞往往需要很久。有的人很幸運(yùn)，要等1、2年；有的人身體更健康，7、8年都不會(huì)出現(xiàn)；但有些人體內(nèi)再次出現(xiàn)衰老細(xì)胞的時(shí)間可能很短，不到6個(gè)月，這種情況下就需要再用“藥”了。這也間接回答了主持人的問(wèn)題：我們體內(nèi)沒(méi)有那么多衰老細(xì)胞，也很難通過(guò)每天服用的方式清除衰老細(xì)胞。

還有一點(diǎn)，不同組織器官的衰老細(xì)胞的深度是不一樣的。藥物一旦服用，會(huì)進(jìn)入我們的循環(huán)系統(tǒng)，有些器官中的衰老細(xì)胞很容易被清除，走向組織年輕化，有些器官則很難。例如我們的大腦，血液可以流入大腦，但有些分子被留在了大腦屏障之外，這種情況下即便使用抗衰老藥物，大腦還是會(huì)衰老。我們的抗衰老技術(shù)其實(shí)在某些環(huán)節(jié)也有局限。

Q：在您看來(lái)，按照當(dāng)下衰老細(xì)胞清除療法的科學(xué)研究思路，所發(fā)現(xiàn)、開發(fā)的衰老細(xì)胞清除劑，能否做到盡量沒(méi)有副作用？如果副作用難以避免，通常是哪些方面的？

A：衰老細(xì)胞清除這一干預(yù)方法本身是有副作用的，但我想這些副作用對(duì)人類自身機(jī)體來(lái)說(shuō)是可以忽略的，因?yàn)樗鼛?lái)的好處太多了，且有限的副作用可以通過(guò)機(jī)體的修復(fù)能力自行達(dá)到抵消。所以在多數(shù)場(chǎng)合，如果人們已經(jīng)決定了要接受抗衰老治療，不需要擔(dān)心太多的副作用。

但有的抗衰老藥物例如ABT263、ABT737，這些小分子化合物原本用于治療白血病，近年來(lái)被一些實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)有清除衰老細(xì)胞的作用。這本身是一件好事，但我們現(xiàn)在不敢輕易將其用于臨床，因?yàn)樗鼈円言诿绹?guó)FDA資助的臨床研究中被發(fā)現(xiàn)有損傷骨髓細(xì)胞、減少血小板和中性粒的作用，這些副作用是人體所不能承受的。

所以有些抗衰老藥物可以使用，但大多數(shù)藥物例如我們實(shí)驗(yàn)室最近發(fā)現(xiàn)的PCC1，需要嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證，才能安全地推向大面積使用。

Q：您實(shí)驗(yàn)室前段時(shí)間完成的原花青素C1研究，已經(jīng)初步證實(shí)在動(dòng)物體內(nèi)具有顯著的清除衰老細(xì)胞、改善動(dòng)物健康狀態(tài)與壽命的作用，大家都好奇：該物質(zhì)的后續(xù)研發(fā)進(jìn)入了什么階段？

A：有關(guān)PCC1的臨床應(yīng)用已列入計(jì)劃中。但在走入臨床前，我們還要做很多、很艱辛的工作。首先需要在體內(nèi)確定它的有效劑量和安全劑量：并不是說(shuō)PCC1劑量越高，抗衰老效果越好，過(guò)多了一定會(huì)造成毒性，任何藥物都這樣。

PCC1在體內(nèi)的作用時(shí)間一般不會(huì)太短，因?yàn)樗且环N類黃酮，不會(huì)那么快被生物成分包括酶所降解，但它的體內(nèi)的上限是多高、下限是多低？服用一段時(shí)間后能否仍然被檢測(cè)到？在將來(lái)某個(gè)時(shí)間段被檢測(cè)到的劑量，能否足以放心地讓我們等待6個(gè)月或幾年之后再去服用第二劑？……這些都需要體內(nèi)一系列完整的設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)現(xiàn)或回答。

孫老師演講回放截圖

Q：您認(rèn)為衰老細(xì)胞清除，能多大程度改善動(dòng)物或者人類的壽命呢？它的延壽功效有天花板嗎？

A：人類延壽一定會(huì)有天花板。幾年前有人說(shuō)，人類的最大壽命能達(dá)到120歲，但全球沒(méi)有幾個(gè)人都活到這個(gè)歲數(shù)。我們?cè)诳萍家呀?jīng)高度發(fā)達(dá)的今天，所認(rèn)識(shí)到的驅(qū)動(dòng)衰老的因素至少有九個(gè)方面，分別是基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、線粒體功能障礙、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、細(xì)胞衰老和干細(xì)胞耗竭等。我今天所講的細(xì)胞衰老，它在整個(gè)機(jī)體衰老過(guò)程中的作用，可能壓過(guò)了其他八個(gè)方面加起來(lái)所能達(dá)到的效果。但它不是唯一的，我們現(xiàn)在所能有幸研發(fā)出來(lái)的各種藥物，只能在有限范圍內(nèi)，合理地延長(zhǎng)壽命、延緩衰老，但不能幫你永生，任何人都實(shí)現(xiàn)不了永生。

但120歲可能是比較保守的估計(jì)，當(dāng)我們體內(nèi)的衰老細(xì)胞能夠定期、有效地被藥物所清除時(shí)，我想壽命應(yīng)該可以超過(guò)120歲。

圖注：人類衰老的九大標(biāo)識(shí)

以上就是孫宇老師在時(shí)光派2022衰老干預(yù)論壇上的訪談文字版。正如孫老師本人所言，此次PCC1研究成果的公布并非結(jié)束，而恰恰是一系列全新探索的開始，于人類而言，PCC1適宜劑量應(yīng)為幾何，其體內(nèi)衰老細(xì)胞清除療效能否“更上一層樓”，又或者，我們能否以某個(gè)給藥頻率相對(duì)安全的長(zhǎng)期使用PCC1？留給未來(lái)的問(wèn)題實(shí)在不少，時(shí)光派也將持續(xù)關(guān)注孫宇老師課題組動(dòng)態(tài)，并竭誠(chéng)期待孫老師全新研究成果的公布。

孫宇研究員現(xiàn)場(chǎng)演講的更多內(nèi)容，見“時(shí)光派2022衰老干預(yù)論壇回放”。

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