ADMET和毒性預(yù)測(cè)

ADMET 性質(zhì)預(yù)測(cè)

采用 Discovery Studio，以一組小分子化合物為實(shí)例，計(jì)算其 ADMET 性質(zhì)并對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析。

ADMET (藥物的吸收, 分配, 代謝, 排泄和毒性)藥物動(dòng)力學(xué)方法是當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)和藥物篩選中十分重要的方法。藥物早期ADMET性質(zhì)研究主要以人源性或人源化組織功能性蛋白質(zhì)為“藥靶”，體外研究技術(shù)與計(jì)算機(jī)模擬等方法相結(jié)合，研究藥物與體內(nèi)生物物理和生物化學(xué)屏障因素間的相互作用。藥物早期ADMET性質(zhì)評(píng)價(jià)方法可有效解決種屬差異的問(wèn)題，顯著地提高藥物研發(fā)的成功率，降低藥物的開發(fā)成本，減少藥物毒性和副作用的發(fā)生，并能指導(dǎo)臨床合理用藥。 A：Absorption ：藥物從作用部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程 D：Distribution ：藥物吸收后通過(guò)細(xì)胞膜屏障向各組織、器官或者體液進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程 M：Metabolism（Biotransformation）：藥物在體內(nèi)受酶系統(tǒng)或者腸道菌叢的作用而發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過(guò)程 E ：Excretion：藥物以原型或者代謝產(chǎn)物的形式排出體外的過(guò)程 T：Toxicity：藥物對(duì)機(jī)體的毒性 ADMET就是對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性進(jìn)行全面的研究。其中ADME是藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics,PK）的研究?jī)?nèi)容 作用：藥物篩選（drug screening）藥物設(shè)計(jì)（drug design）藥物合成（drug synthesis）評(píng)價(jià)制劑（drug formulation/Biopharmaceutics）中草藥研究（TCM herbs research）

ADMET 性質(zhì)是指藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄和毒性等性質(zhì)。如果在藥物開發(fā)的早期階段就能依據(jù)化合物的 ADMET 性質(zhì)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行有針對(duì)性的選取和優(yōu)化改造，這對(duì)提高藥物研發(fā)的成功率以及減少藥物研發(fā)后期過(guò)程中的資金浪費(fèi)問(wèn)題，是非常必要的。

Discovery Studio 中可以計(jì)算的 ADMET 性質(zhì)包括：

? 25 攝氏度下水溶解度（aqueous solubility） ? 血腦屏障通透性（Blood brain barrier penetration，BBB） ? 細(xì)胞色素 P450 2D6 抑制性（Cytochrome P450 2D6 inhibition） ? 肝毒性（hepatotoxicity） ? 人類腸道吸收性（human intestinal absorption，HIA） ? 血漿蛋白結(jié)合率（plasma protein binding）

（1）導(dǎo)入中藥小分子數(shù)據(jù)庫(kù) File>New>Molecular window

點(diǎn)擊Input Ligands 右邊的柵格，選擇下拉列表中的All，選擇對(duì)所有小分子化合物均進(jìn)行性質(zhì)預(yù)測(cè)。

view results，鼠標(biāo)右鍵選擇Display Style，在Axis and Font 下勾選Show Legend來(lái)顯示圖例。

該ADMET plot 是一個(gè)ADMET_PSA_2D vs ADMET_AlogP98 的2D 圖。圖中顯示了兩個(gè)系列的橢圓，分別表示了血腦屏障通透性（BBB）模型95%和99%的置信區(qū)間，以及人體腸道吸收性（HIA）模型95%和99%的置信區(qū)間。在ADMET plot圖中，每個(gè)點(diǎn)都代表了1個(gè)分子，位于99%置信區(qū)間以外的分子被認(rèn)為預(yù)測(cè)是不可靠的。

ADMET descriptors and their rules/keys.

或者在菜單中點(diǎn)擊選擇 Help | Help Topics 打開幫助文件，Contents 下點(diǎn)擊選擇 ADMET | Theory ADMET Descriptors，打開相關(guān)幫助文件。

（2）TOPKAT 化合物毒理性質(zhì)預(yù)測(cè)

打開 ADMET ，雙擊 Toxicity Prediction（TOPKAT）。

Toxicity prediction was also important in the selection of a potential drug. Toxicity analysis was conducted using the ‘TOPKAT’ module in Discovery Studio 3.5 software. Toxicity parameters included rodent carcinogenicity, mutagenicity, the ames test, skin irritancy, ocular irritation, aerobic biodegradability, and whether the molecule was a non-carcinogen, non-mutagen and non-degradable.

在“Input Ligands”右邊的柵格中，選擇“all”，選擇所有小分子化合物。在“Models”右邊柵格中點(diǎn)擊 按鈕，打開“Models”對(duì)話框選擇所需計(jì)算的毒理學(xué)模型，我們選擇“Ames Mutagenicity”、“Rat Oral LD50”、“Aerobic Biodegradability”。Detailed Report 我們選擇True。點(diǎn)擊選擇 Help | Help Topics 打開幫助文件，Contents 下點(diǎn)擊選擇 ADMET | Theory Toxicity Prediction （TOPKAT），打開相關(guān)幫助文件。

Table II shows the toxicity prediction results of the nitrogenous heterocyclic compounds. All compounds were found to exhibit suitable toxicity for drug development.