2023年RNA療法蓄勢待發(fā)！Eli Lilly遺傳藥物副總裁Hall認為circRNA成為產(chǎn)業(yè)“新寵兒”
RNA技術(shù)的興起，不是異軍突起，更像是厚積薄發(fā)。
在新冠疫苗上的成功應(yīng)用，將這一技術(shù)從幕后推到了臺前，激發(fā)了mRNA技術(shù)在其它領(lǐng)域的開發(fā)。也掀起了人們對其他RNA療法，如環(huán)狀 RNA (circRNA)、自擴增 RNA (saRNA)、小干擾 RNA (siRNA)?等，新一波關(guān)注。RNA治療領(lǐng)域一度成為全球醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的焦點和投融資風(fēng)口。
隨著疫情逐漸退去，新冠疫苗紅利不再，被國內(nèi)傳統(tǒng)藥企瞄準的RNA治療領(lǐng)域，還會成為支撐其未來發(fā)展的“押寶”嗎？
為了深入分析RNA治療領(lǐng)域的發(fā)展形勢，新年伊始，Cell & Gene Collaborative的主編Anna Rose Welch便邀請了Eli Lilly遺傳藥物副總裁Michelle Lynn Hall、Omega Therapeutics首席科學(xué)官Thomas McCauley、Arrowhead Pharmaceuticals，首席執(zhí)行官Christopher Anzalone及Strand Therapeutics聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Jacob Becraft，共同討論“如何考量RNA行業(yè)挑戰(zhàn)、戰(zhàn)略布局及發(fā)展機遇”。
1、我們在哪里，要去哪里？
Hall ：“circRNA是未來將體內(nèi)基因編輯推向成熟的關(guān)鍵工具?！?/strong>
McCauley：“RNA療法行業(yè)仍處于早期階段。雖然不是嬰兒期，但它仍處于青春期，不過，仍有令人難以置信的未開發(fā)潛力。”
Anzalone：“在制藥史上，RNA療法的能力空前強大?！?/strong>
Eli Lilly遺傳藥物副總裁Hall、Omega Therapeutics首席科學(xué)官McCauley、Arrowhead Pharmaceuticals首席執(zhí)行官Anzalone等專家這些慷慨激昂的表述彰顯了對RNA療法前景廣闊的肯定與興奮。當(dāng)然，他們也承認，拋開對RNA療法美好的無限幻想，在實現(xiàn)其臨床及最終商業(yè)價值方面，我們能做的尚是九牛一毛。
基于疾病治療機制，可以將RNA療法簡單分為“在體內(nèi)產(chǎn)生/增加特定蛋白質(zhì)（如mRNA）”和“抑制特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生（如siRNA）”兩種類型。對以上兩種類型進一步細分，每種子類型又面臨著各自特有的挑戰(zhàn)（即 mRNA vs.. saRNA和/或環(huán)狀RNA；siRNA vs. mRNA）。
Anzalone還表示，在可以精準量化的科學(xué)、臨床和商業(yè)化外，RNA治療行業(yè)還有更多的果實，許多公司都在重點布局RNA治療領(lǐng)域。目前，Arrowhead也在將適應(yīng)癥從孤兒適應(yīng)癥轉(zhuǎn)向其他收益人群更廣的適應(yīng)癥上。
“在RNA 治療領(lǐng)域，有三個階梯式的衡量標準：一是孤兒病RNA藥物的肝臟遞送；二是受益人群更廣的適應(yīng)癥的RNA肝臟遞送，在這方面Arrowhead出于領(lǐng)先地位；第三則是解決RNA的非肝臟遞送問題，以滿足孤兒病及更廣泛適應(yīng)癥的需求，這也是RNA治療領(lǐng)域面臨的最大的挑戰(zhàn)?！?/p>
Hall認為RNA Gen 2.0將從自擴增RNA（saRNA）和環(huán)狀RNA方法的方向?qū)崿F(xiàn)突破，尤其是后者。此外，她還認為circRNA是未來將體內(nèi)基因編輯推向成熟的關(guān)鍵工具。
“根據(jù)患者和治療的實施地點，我們可能需要基因表達更長的時間，”她解釋道。線性mRNA（疫苗技術(shù)）在表達后迅速減少，而circRNA表達和消失的速度要慢得多，從而可以表達更多的蛋白質(zhì)。
“通過編碼蛋白的circRNA，蛋白表達時間將足以達到治療目標?！彼a充道。除了長期表達外，非編碼的circRNA還具有其他作用，例如，吸收microRNA以調(diào)節(jié)下游RNA和蛋白質(zhì)，該作用也使其成為一種用途極其廣泛的API（Active Pharmaceutical Ingredients，活性藥物組分）。
2、遞送：一項影響全局的科學(xué)挑戰(zhàn)
如果有一個話題是所有四位專家都非常關(guān)注的，那就是遞送。確保RNA療法成功遞送至靶組織和/或在靶組織內(nèi)表達對于整個行業(yè)的未來至關(guān)重要。
可以說，目前RNA領(lǐng)域最“成熟”的遞送工具是脂質(zhì)納米顆粒(LNP)，這當(dāng)然也離不開對LNP數(shù)十年的基礎(chǔ)研究、分析表征及其快速、可重復(fù)的擴展能力。然而，談?wù)揕NPs不得不提到其對肝臟固有的靶向作用——McCauley認為這一因素不容大意。
“雖然靶向肝臟的 LNP已經(jīng)開發(fā)出來并應(yīng)用于上市產(chǎn)品，但靶向肝臟和肝外組織的高特異性、有效性、安全性遞送系統(tǒng)仍需投入更多的研發(fā)精力?！彼赋?。目前，我們還遠沒有探索盡LNP的組分，預(yù)計將來遞送技術(shù)還會有更多的發(fā)展?！暗湫偷?組分或5組分LNP結(jié)構(gòu)跨越了巨大的物理和化學(xué)空間，”他說。“事實上，今天所應(yīng)用到的只是LNP的冰山一角”。
當(dāng)然，LNP只是當(dāng)今多種遞送方式中的一種。Anna很欣賞Anzalone使用“遞送策略”這個詞，因為這個領(lǐng)域的遞送確實可以超越載體與API的組合。例如，不是將API包裝到LNP、外泌體或病毒載體中，而是 API 本身可以配備靶向配體，在目標細胞類型受體中發(fā)揮作用。
同樣重要的是，有效性及靶向性同樣取決于 API 的強度和質(zhì)量。四位專家一致認為，在RNA修飾、LNP/API混合、配體-受體結(jié)合等領(lǐng)域仍需付出更多努力。
3、成熟的RNA產(chǎn)業(yè)會是什么樣子，2023年我們能實現(xiàn)什么？
無論我們談?wù)摰氖沁f送、工藝開發(fā)還是監(jiān)管指導(dǎo)，RNA治療領(lǐng)域的進展將始終是增量式的，且通常以迭代的方式。
“當(dāng)我們提到一個高新治療領(lǐng)域的成熟時，我們通常會提到單克隆抗體領(lǐng)域取得的進展?！?strong>Becraft解釋說，雖然歷經(jīng)了數(shù)十年的不斷改進，但如今抗體領(lǐng)域的創(chuàng)新主要集中在目標識別上，而不是平臺開發(fā)上。換句話說，當(dāng)我們能夠識別mRNA表達何種蛋白質(zhì)，在哪些組織中表達，以及最終以何種方式控制表達時，mRNA治療行業(yè)才會走向成熟。然而，目前，該行業(yè)仍然面臨挑戰(zhàn)，不僅要在肝外組織中表達mRNA，而且還需要建設(shè)必要的研究和生產(chǎn)基礎(chǔ)設(shè)施。
例如，Hall預(yù)計行業(yè)將尋求更有意義地使用機器學(xué)習(xí)來加速RNA療法發(fā)現(xiàn)過程，未來會有很多“持續(xù)漸進主義”。她解釋說，雖然構(gòu)建合適的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施的工作非?？菰?，但從第一天起，這就是一項必要的投資，以確?？梢栽谖磥沓浞掷梦覀兊臄?shù)據(jù)。
如果要描述新療法的發(fā)展歷程，那就是發(fā)現(xiàn)、學(xué)術(shù)成果發(fā)表、生物制藥公司、資金的涌入及最終進入臨床。然而，正如McCauley所言，從抗體、siRNA 和 CRISPR技術(shù)的發(fā)現(xiàn)到進入臨床的時間段可以看出，新技術(shù)進入臨床的速度要快得多。例如，CRISPR在發(fā)現(xiàn)6年之后，開發(fā)工作就已經(jīng)順利進行了。
“包括RNA療法在內(nèi)的新型療法的生長和成熟周期正在縮短”McCauley總結(jié)道。“這種演變不僅表明該行業(yè)正在走向更成熟的道路，這種加速還轉(zhuǎn)化為一個更重要的觀點：患者可能更快地在新治療手段中獲益?！?/p>
小結(jié)
回到競爭日益白熱化的RNA賽道，circRNA作為一種潛能巨大的創(chuàng)新療法，還被寄希望于解決暫未被滿足的臨床需求，如癌癥、傳染病和罕見病等，并成長為劃時代的制藥技術(shù)變革。
國內(nèi)傳統(tǒng)藥企能否把握機會作為其發(fā)展的驅(qū)動力量，circRNA技術(shù)作為重要布局之一，其發(fā)展備受關(guān)注，更被業(yè)內(nèi)寄予厚望。我們相信隨著研發(fā)推進，未來circRNA技術(shù)或許能夠攻克更多領(lǐng)域的難題，為人類帶來新的希望。
原文
A.R.Welch, Defining The RNA Therapeutics Industry In 2023. Bioprocess Online, 2023.
