撰文：澳大利亞西澳大學(xué) 十四叔

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，美國德克薩斯大學(xué)的MD·安德森癌癥研究中心發(fā)表了關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療的6項(xiàng)總結(jié)，詳細(xì)介紹了CAR-T細(xì)胞療法在臨床上所遇到的問題以及該如何解決。

自2015年MD·安德森癌癥研究中心的第一個(gè)CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)啟動以來，已經(jīng)為數(shù)百名癌癥患者提供了有效治療。多年來，通過大量臨床試驗(yàn)所獲得的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞通過訓(xùn)練強(qiáng)化患者的免疫系統(tǒng)來發(fā)現(xiàn)和殺死癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法，首先從癌癥患者的血液中提取出能夠保護(hù)自身免受癌細(xì)胞攻擊的T細(xì)胞，并將具有導(dǎo)航作用的嵌合抗原受體（CAR）加至T細(xì)胞表面，使得T細(xì)胞能夠更加準(zhǔn)確追蹤并殺死癌細(xì)胞，然后將制備好的CAR-T細(xì)胞增殖并重新注入患者的血液中。

目前，全球已經(jīng)有8款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，用于治療某些類型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。通過使用CAR T細(xì)胞療法，許多癌癥患者均產(chǎn)生了顯著的效果，某些患者甚至完全消除了癌癥。

美國德克薩斯大學(xué)（The University of Texas）的MD·安德森癌癥研究中心通過大量CAR-T細(xì)胞治療癌癥的研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)。

總結(jié)1：CAR-T細(xì)胞療法雖有副作用，但可以控制

與其他癌癥治療方法一樣，CAR-T細(xì)胞治療也會產(chǎn)生副作用。

1.最常見和最嚴(yán)重的副作用之一是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），也稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴。當(dāng)輸注CAR-T細(xì)胞后，機(jī)體免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞相互作用的反應(yīng)過于強(qiáng)烈時(shí)，就會出現(xiàn)由于大量細(xì)胞因子釋放所引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。出現(xiàn)該情況時(shí)，患者會出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛等輕微的流感樣癥狀，還有可能出現(xiàn)血壓下降、組織缺氧等更嚴(yán)重癥狀甚至可能導(dǎo)致器官衰竭。

細(xì)胞因子釋放綜合征是CAR-T細(xì)胞治療早期的特殊個(gè)例副作用。但現(xiàn)在已知Tocilizumab，一種IL-6受體拮抗劑——曾用于青少年關(guān)節(jié)炎的藥物，已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療CRS，其可以快速逆轉(zhuǎn)細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生。

2.免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）：研究發(fā)現(xiàn)，接受CAR-T細(xì)胞治療后出現(xiàn)ICANS的患者由于機(jī)體發(fā)生細(xì)胞因子顯著升高，大腦中內(nèi)皮受體被激活而導(dǎo)致血腦屏障受到破壞，進(jìn)一步引起腦內(nèi)巨大炎癥反應(yīng)發(fā)生?；颊呖赡軙霈F(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如定向力、計(jì)算力下降，甚至失語。雖無法明確CAR-T細(xì)胞治療引發(fā)ICANS發(fā)生的確切機(jī)制，但目前已有治療ICANS最有效的治療方法——糖皮質(zhì)激素，并且出現(xiàn)ICANS并發(fā)癥的多數(shù)患者在幾天后就會康復(fù)。

在MD·安德森癌癥研究中心淋巴瘤/骨髓瘤科的大量CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)中，雖有一些患者出現(xiàn)程度不同的副作用，但越早對并發(fā)癥進(jìn)行干預(yù)，患者癌癥和并發(fā)癥方面的病情預(yù)后越好。并發(fā)癥的出現(xiàn)并不能阻止將CAR-T細(xì)胞療法用于癌癥的治療中。

總結(jié)2：越早接受CAR T細(xì)胞治療，預(yù)后結(jié)果越好

過去，CAR-T細(xì)胞療法通常作為癌癥治療的最后手段，僅被批準(zhǔn)用于化療和干細(xì)胞移植治療均失敗的患者?，F(xiàn)在，CAR-T細(xì)胞療法的適用范圍有所擴(kuò)大，開始用于已接受過一種無效治療的患者。一些早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，CAR-T細(xì)胞療法在治療某些癌癥方面優(yōu)于其他療法。

MD·安德森癌癥研究中心中Sattva Neelapu博士領(lǐng)導(dǎo)開展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（ZUMA-12），針對患有大B細(xì)胞淋巴瘤患者，一部分患者在治療初始時(shí)就接受CAR-T細(xì)胞療法，另一部分在腫瘤初期未接受CAR-T細(xì)胞療法。研究對比發(fā)現(xiàn)初始就接受CAR-T細(xì)胞治療的大B細(xì)胞淋巴瘤患者完全緩解率，遠(yuǎn)高于在治療開始時(shí)未接受CAR-T細(xì)胞治療的患者。根據(jù)這一臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，CAR-T細(xì)胞療法將很快成為某些癌癥的首選治療方法。

總結(jié)3：CAR-T細(xì)胞療法可以用于治療更多患者

最初，為了達(dá)到FDA批準(zhǔn)臨床注冊的標(biāo)準(zhǔn)，CAR-T細(xì)胞療法適用的癌癥患者需要符合嚴(yán)格的要求，例如規(guī)定年齡范圍內(nèi)，無合并或合并輕癥慢性疾病，不服用會干擾試驗(yàn)藥物的藥物，非孕期，無肝腎功能異常等條件。但是，這些標(biāo)準(zhǔn)可能排除了許多需要并且只能通過CAR-T細(xì)胞治療而獲益的癌癥患者。

MD·安德森癌癥研究中心中Loretta Nastoupil博士領(lǐng)導(dǎo)開展的臨床試驗(yàn)表明，不符合CAR-T細(xì)胞治療資格標(biāo)準(zhǔn)的患者在接受CAR-T細(xì)胞治療后與符合標(biāo)準(zhǔn)的患者一樣，均表現(xiàn)出良好的治療效果。此后，患者不再需要接受標(biāo)準(zhǔn)評估就可以獲得CAR-T細(xì)胞治療，同時(shí)也使得更多的腫瘤細(xì)胞已發(fā)生擴(kuò)散的患者生命得到挽救。

總結(jié)4：CAR-T療法需要加強(qiáng)抗癌作用的持久性和有效性

研究發(fā)現(xiàn)，許多癌癥患者通過CAR-T細(xì)胞治療獲得完全治愈，但某些患者在癌癥治愈后又再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前仍無法確定發(fā)生治愈后癌細(xì)胞再次出現(xiàn)的原因，考慮可能是治療性CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)耗盡并停止抗癌細(xì)胞作用。

除此之外，腫瘤CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)還有可能是因?yàn)?，未被使用的CAR嵌合抗原受體蛋白受到普通T細(xì)胞排擠，或者患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞被患者的其他藥物和治療方式干擾。

因此，CAR-T細(xì)胞抗癌治療相關(guān)專家正在努力克服這一問題。目前，仍有許多問題亟待解決：

△ 多次CAR-T細(xì)胞移植長期抗癌效果會比僅移植一次更好嗎？

△ 某些藥物是否可以改善或負(fù)面影響移植于癌癥患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的持久性和有效性？

△ 某些基因添加是否可以加強(qiáng)或減弱CAR-T細(xì)胞的抗癌能力和持久力？

針對CAR-T細(xì)胞持久性和有效性的研究是目前腫瘤相應(yīng)研究領(lǐng)域的大熱話題，許多正在進(jìn)行的研究將會不斷更新我們的知識水平。

總結(jié)5：CAR-T治療實(shí)體瘤能力有限，但正在完善中

目前已被證實(shí)CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)徹底顛覆了既往治療血癌的方法，但其應(yīng)用于治療實(shí)體瘤的能力仍然有限。

可能的相關(guān)原因有：

① CAR-T細(xì)胞所追蹤的實(shí)體瘤上的蛋白質(zhì)，在正常細(xì)胞表面也有表達(dá)，這使得CAR-T細(xì)胞很難區(qū)分腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞；

② CAR-T細(xì)胞的靶向蛋白質(zhì)有時(shí)可被隱藏在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，逃避檢測；

③ 當(dāng)CAR-T細(xì)胞直接移植入癌癥患者血液中，實(shí)際上更易接近血液中的癌細(xì)胞，從而達(dá)到抗癌作用；

④ CAR-T細(xì)胞可能會在試圖穿透實(shí)體瘤時(shí)被耗盡。

針對這些問題，研究人員正在努力克服這些挑戰(zhàn)，并已在肺癌、乳腺癌和腦瘤等方面取得顯著進(jìn)展。目前已開展大量針對CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，相信我們將很快能看到CAR-T細(xì)胞療法在抗擊實(shí)體瘤方面的進(jìn)展。

總結(jié)6：臨床應(yīng)用中CAR-T細(xì)胞的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了供應(yīng)

根據(jù)美國MD·安德森癌癥研究中心的數(shù)據(jù)顯示，美國國內(nèi)每年至少有60000名血癌患者接受常規(guī)治療無效，需要更多的CAR-T細(xì)胞用于這一類病人的治療中去。然而，當(dāng)前CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)速度不夠快，滿足生產(chǎn)條件的制造商不夠多。同時(shí)，由于用于抗癌治療的CAR-T細(xì)胞是基于每個(gè)患者自身細(xì)胞而量身定做的，這是一個(gè)緩慢的過程。

通常情況下，患者的CAR-T細(xì)胞制備過程需要至少五到六周，然而某些癌癥晚期患者可能無法等到。因此，美國MD·安德森癌癥研究中心的大量研究人員正在尋找其他替代方案，例如使用健康供體的T細(xì)胞來大規(guī)模生產(chǎn)，然后將CAR-T細(xì)胞冷凍后即需即用。同時(shí)在細(xì)胞制備工藝上，行業(yè)也在不斷追求自動化、大規(guī)模的生產(chǎn)平臺。

除此之外，可以考慮尋找其他潛在抗癌細(xì)胞可能，例如CAR-NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）和TCR（T細(xì)胞受體）細(xì)胞療法。Katy Rezvani博士和她的團(tuán)隊(duì)正在開展將CAR添加到從自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）中，他們的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)取得了巨大成功?，F(xiàn)在，該研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步探索CAR-NK細(xì)胞用于治療多種類型的實(shí)體瘤癌癥。

小結(jié)：CAR - T細(xì)胞療法可以挽救生命

綜上所述，CAR-T細(xì)胞療法是一項(xiàng)可以挽救眾多癌癥患者生命的治療方法。已有大量研究證實(shí)接受CAR-T細(xì)胞治療的癌癥患者遠(yuǎn)期生存率明顯延長，許多生存機(jī)會微乎其微的癌癥患者同樣因CAR-T細(xì)胞療法而獲益。

參考資料：

6 things we’ve learned about CAR T cell therapy

https://www.mdanderson.org/cancerwise/6-things-we-ve-learned-about-car-t-cell-therapy.h00-159544479.html

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