·空間多組學(xué)研究是怎么切入臨床研究的？

·空間多組學(xué)更有利于解決哪些生物學(xué)問(wèn)題？

·空間多組學(xué)與常規(guī)組學(xué)相比更能填補(bǔ)哪些不足？

·空間多組學(xué)應(yīng)用在國(guó)自然基金申請(qǐng)中的建議點(diǎn)？

·空間多組學(xué)更多的應(yīng)用前景？

（現(xiàn)場(chǎng)專家從左到右依次為：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院曹亞南研究員、海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院陳磊研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王建華教授、同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院王凱研究員、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院殷東敏研究員、上海交通大學(xué)呂海濤研究員）

帶著以上的疑問(wèn)，技術(shù)搶先看！看6位行業(yè)領(lǐng)域?qū)＜依蠋熢趺凑f(shuō)？解碼時(shí)空多組學(xué)，助力您的科學(xué)研究。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院曹亞南研究員

問(wèn)題一

內(nèi)分泌的器官或腺體，是否存在需要解決的器官異質(zhì)性分析的問(wèn)題？怎么樣跟空間多組學(xué)結(jié)合和交叉，怎樣切入臨床的需求？

在我們的科學(xué)研究當(dāng)中，這個(gè)問(wèn)題是一個(gè)重要的問(wèn)題。實(shí)際上代謝和內(nèi)分泌來(lái)講，它是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，涉及到很多器官。對(duì)于代謝來(lái)講，會(huì)涉及到一些大的器官，像肝臟、脂肪、肌肉等。

從內(nèi)分泌系統(tǒng)來(lái)講，它有更加復(fù)雜分泌激素，由分泌細(xì)胞組成的一系列體系也涉及到人體的很多器官。從下丘腦到腎上腺，實(shí)際上，過(guò)去對(duì)于這些系統(tǒng)的認(rèn)知是一個(gè)很漫長(zhǎng)的過(guò)程。首先我們最早是從病理學(xué)開(kāi)始，通過(guò)顯微鏡或者形態(tài)觀察，但我們過(guò)去還是比較難或者很好的去認(rèn)識(shí)這些組織器官的組成或細(xì)胞之間的關(guān)系。當(dāng)然這在期間，我們還能通過(guò)免疫組化、免疫熒光或者其他這些組織學(xué)的方法等等；但這些研究的方法會(huì)有一些局限性。

它的局限性在于：

1.它很難是一個(gè)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型，它更多的是一個(gè)科學(xué)假設(shè)或者發(fā)現(xiàn)，一次可能針對(duì)一個(gè)或者是某一組標(biāo)記物或者基因蛋白進(jìn)行觀察、驗(yàn)證。

2.有一些我們未知標(biāo)志物用傳統(tǒng)的方法確實(shí)很難去認(rèn)知這種科學(xué)問(wèn)題。

舉一個(gè)例子：

比方說(shuō)我們也知道系統(tǒng)與系統(tǒng)之間特別是對(duì)我們的內(nèi)分泌代謝來(lái)講，免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的交互，特別是免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等。

在代謝里面：比方說(shuō)肝臟、脂肪里面發(fā)生的一系列的變化，或者他自身的這種代謝過(guò)程的一些變化，實(shí)際上可能很多和免疫細(xì)胞有交互作用，那么像這樣的一種不同系統(tǒng)之間的關(guān)系，如果是用這個(gè)單細(xì)胞加上空間組，實(shí)際上會(huì)給我們一個(gè)更全景的一個(gè)描繪和一個(gè)更深入的一個(gè)答案。

所以我覺(jué)得這方面的技術(shù)對(duì)于內(nèi)分泌代謝研究來(lái)講是非常重要的。而且目前已經(jīng)有很多重要的文章發(fā)表，我相信在未來(lái)會(huì)有更多的一些重要的發(fā)現(xiàn)或者是過(guò)去用傳統(tǒng)和研究手段不能夠解釋或者沒(méi)有認(rèn)識(shí)到的一些問(wèn)題?？梢杂梦覀冃碌倪@些技術(shù)特別是空間組的一些技術(shù)包括空間轉(zhuǎn)錄組、以及空間代謝組等等這樣一些技術(shù)會(huì)有個(gè)更好的更重要的發(fā)現(xiàn)。

海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院陳磊研究員

問(wèn)題二

陳磊老師，您在王紅陽(yáng)院士團(tuán)隊(duì)多年，這個(gè)大團(tuán)隊(duì)在我國(guó)肝癌診療的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究方面一直處于領(lǐng)先位置，其中也產(chǎn)生了我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的肝癌病理診斷試劑盒這樣代表性的產(chǎn)學(xué)研成果，您能分享一下從組學(xué)基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化方面的成功經(jīng)驗(yàn)嗎？

謝謝主持人，您提的這個(gè)問(wèn)題我覺(jué)得挺大的，剛好您也提到了我們第一個(gè)病理的試劑盒就是王院士做的肝癌病理診斷試劑盒?？赡苡行┤酥肋@個(gè)試劑盒，從發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因在肝癌里面過(guò)表達(dá)到自己做成抗體至最終拿到中國(guó)的FDA的批文，前前后后用了十年的時(shí)間。

但即便是我們用了十年的時(shí)間，其實(shí)我們得到的試劑盒相對(duì)來(lái)說(shuō)只是病理學(xué)的診斷，什么意思呢？就是說(shuō)我只有拿到了組織，我才能對(duì)肝癌進(jìn)行診斷！最終我們想做的是一個(gè)診斷的試劑盒和這個(gè)診斷最好是非侵入式的。就像肝癌我切下來(lái)以后，超過(guò)百分之九十它都可以直接診斷，用我們現(xiàn)有的一些標(biāo)志物或者病理學(xué)的形態(tài)就可以診斷。

所以說(shuō)從我們角度來(lái)說(shuō)做這種標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化或者做任何一個(gè)基礎(chǔ)研究的轉(zhuǎn)化當(dāng)然最終你能轉(zhuǎn)化出來(lái)肯定是最好，但這個(gè)轉(zhuǎn)化的路非常長(zhǎng)也很艱辛。

就從肝癌病理診斷試劑盒它用了十年，當(dāng)然我們現(xiàn)在還在做血清血脂肝癌診斷試劑盒，除此之外其實(shí)我們2018年也啟動(dòng)了血清血脂的FDA的試劑盒的項(xiàng)目...從2018年4月4號(hào)做到現(xiàn)在，我們是用了一年半的時(shí)間把五千位患者全部入住，每位患者要隨訪三年。到今年年底，我們這五千人，所有人都完成了三年隨訪。但其實(shí)我們非常忐忑，我們并不知道結(jié)果是怎么樣。這個(gè)不像回顧性的研究，即便是我用獨(dú)立隊(duì)列去驗(yàn)證，但最終的轉(zhuǎn)化其實(shí)也是大家美好的期望。

在這個(gè)過(guò)程中需要經(jīng)歷的坎坷，你需要有充分的準(zhǔn)備，而且科學(xué)研究本身也是對(duì)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)。在之前甲胎蛋白用了十幾二十年了，為什么這么多年沒(méi)有再出一個(gè)新的marker？它自然有它存在的理由。為什么所有人都在去嘗試去找，那么最終現(xiàn)在沒(méi)有一個(gè)在臨床上超過(guò)甲胎？當(dāng)然我們可以去做，但是我們其實(shí)自己內(nèi)心上，我們不知道這個(gè)東西到最后，他能不能做得比甲胎好，或者能好到什么程度，我覺(jué)得往這條路上走肯定是沒(méi)錯(cuò)了。

所以大家不管是我們做基礎(chǔ)科研的也好、做臨床轉(zhuǎn)化也好、還是很多投資人也好，大家都在朝這條路上去做，但是誰(shuí)最終能沖破這個(gè)起跑線，能突破終點(diǎn)，我們其實(shí)誰(shuí)也不知道。這本來(lái)就是一個(gè)發(fā)現(xiàn)未知的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中其實(shí)包括調(diào)整方案、包括各個(gè)協(xié)作組的這種配合都很重要。

總的來(lái)說(shuō)，做這件事很難，但是做這事很有必要，怎么做一定要想好再做。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室賀玖明研究員

問(wèn)題三

空間代謝組在解決哪方面的生物學(xué)問(wèn)題具有重要意義？臨床研究中有哪些疼點(diǎn)可以采用空間分辨代謝組學(xué)的方法來(lái)解決？

我感覺(jué)空間代謝組學(xué)，它還是一個(gè)發(fā)展的初期。那么在前些年可能還屬于分析化學(xué)家做的研究工作，最早叫質(zhì)譜成像技術(shù)，屬于分析化學(xué)領(lǐng)域的范疇。這些年可能才慢慢往臨床、或者是生物醫(yī)藥領(lǐng)域去轉(zhuǎn)化。其實(shí)是得益于本身技術(shù)的進(jìn)一步的發(fā)展，比如說(shuō)代謝物的檢測(cè)覆蓋度上面的一個(gè)突破。另外一個(gè)就是隨著技術(shù)的成熟、包括儀器設(shè)備的穩(wěn)定性等等有突破，慢慢的越來(lái)越實(shí)用，能夠在臨床上引起重視和發(fā)展。

但我想目前可能還只是處于一個(gè)過(guò)渡期，從這個(gè)分析化學(xué)家慢慢的往臨床的醫(yī)學(xué)專家、藥理學(xué)家等等方向上去過(guò)渡。我覺(jué)得空間代謝組學(xué)技術(shù)肯定還是有一定的發(fā)展，隨著技術(shù)的發(fā)展應(yīng)該是會(huì)去解決臨床越來(lái)越多的問(wèn)題。

那么空間代謝組，它最大的優(yōu)勢(shì)就在于消耗或者是時(shí)間成本相對(duì)來(lái)說(shuō)低一點(diǎn)，就是比如說(shuō)我們要做一個(gè)組織切片的成像分析，其實(shí)消耗的主要就是一個(gè)載玻片、然后很少的試劑。那么它最大的還是這個(gè)儀器設(shè)備成本和機(jī)時(shí)的成本、以及人工的成本。另外一個(gè)優(yōu)勢(shì)就在于可以同時(shí)檢測(cè)的化合物的數(shù)量比較多，但是他的這個(gè)問(wèn)題也隨之帶來(lái)這些化合物的鑒定的生物信息怎么去挖掘？這個(gè)我想可能還是需要去進(jìn)一步的發(fā)展？因?yàn)樵谏茖W(xué)的領(lǐng)域需要這樣的一個(gè)時(shí)空分辨的技術(shù)來(lái)解決分子的這種時(shí)空的表征。然后用于這個(gè)臨床的診斷和臨床的應(yīng)用研究。我覺(jué)得這個(gè)技術(shù)是需要去發(fā)展，然后未來(lái)的前景應(yīng)該是很好的。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王建華教授

問(wèn)題四

王教授您在單細(xì)胞領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)了好幾篇文章了，作為腫瘤領(lǐng)域的專家，針對(duì)于空間多組學(xué)方向，您能為廣大的科研工作者提一些思路和研究上的建議嗎？

實(shí)際上腫瘤有很多種，血液腫瘤和軟組織腫瘤，如何利用異質(zhì)性，確實(shí)是目前臨床研究非常感興趣的問(wèn)題？

我們用了這個(gè)單細(xì)胞測(cè)序以及相關(guān)的一些空間組學(xué)的技術(shù)，目前都非常成熟，在揭示這個(gè)異質(zhì)性的重要的科學(xué)問(wèn)題過(guò)程中發(fā)揮了非常重要的作用。

在這個(gè)應(yīng)用過(guò)程中，首先要結(jié)合自己的這個(gè)研究的領(lǐng)域提出關(guān)鍵的一個(gè)科學(xué)的問(wèn)題，然后利用這種比較先進(jìn)的成熟的技術(shù)，能夠回答這些關(guān)鍵的問(wèn)題，針對(duì)這些關(guān)鍵問(wèn)題列出相應(yīng)的研究目標(biāo)。

我們使用這些技術(shù)的過(guò)程中，要明確它永遠(yuǎn)是為我們解決科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行服務(wù)的。其中會(huì)產(chǎn)生很多的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)不光是公司幫我們做的，在后期我們分析數(shù)據(jù)、提煉數(shù)據(jù)過(guò)程中也非常重要?？赡芪覀儨y(cè)序只完成其中的一半，后續(xù)這個(gè)數(shù)據(jù)的分析提煉，是非常重要的。針對(duì)這些數(shù)據(jù)的深入挖掘，后期能進(jìn)一步的進(jìn)行深入驗(yàn)證，特別是生物學(xué)功能的這種驗(yàn)證。

如果有可能的話對(duì)這種功能結(jié)合到臨床上它的生物學(xué)意義到底能體現(xiàn)出什么樣？我們陳老師和王院士在這方面，肝癌研究方面都做了非常大的突破性的工作。這些都是利用單細(xì)胞還有空間的技術(shù)，以及我們其他研究團(tuán)隊(duì)也非常值得學(xué)習(xí)。

同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院王凱研究員

問(wèn)題五

您是婦產(chǎn)科領(lǐng)域的專家，利用組學(xué)研究解決具體的臨床問(wèn)題方面也做了很多工作，您認(rèn)為目前常規(guī)的組學(xué)技術(shù)，轉(zhuǎn)錄組、蛋白組蛋存在哪些不足？新起的組學(xué)技術(shù)，如單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)和空間組學(xué)技術(shù)是否能填補(bǔ)這方面的不足？

我剛才這個(gè)下午聽(tīng)了幾個(gè)老師講的報(bào)告，講的都很好，學(xué)了很多東西。那么婦產(chǎn)科其實(shí)也不算一個(gè)小眾的學(xué)科，但是我們的這個(gè)病源占了半邊天包括女同志和兒童。

但是，這個(gè)領(lǐng)域其實(shí)科研方面做的并不是特別理想，我是做產(chǎn)科這個(gè)領(lǐng)域的，主要研究是胎盤(pán)。胎盤(pán)是體內(nèi)唯一的一個(gè)臨時(shí)性的器官，就用完就廢棄了。

這個(gè)器官對(duì)于我們來(lái)做科研的人來(lái)說(shuō)是一個(gè)非常好的東西，其他這個(gè)組織獲取起來(lái)都比較難，胎盤(pán)還算是容易的。因?yàn)椴∪松旰⒆?，這個(gè)胎盤(pán)就廢棄掉了。所以原來(lái)我們做的時(shí)候就是囫圇吞棗，用整個(gè)胎盤(pán)組織來(lái)做一些組學(xué)方面的分析。那結(jié)果會(huì)導(dǎo)致很多比較有意義的一些異質(zhì)性現(xiàn)象給掩蓋掉了。所以這也是一個(gè)很有代表性的現(xiàn)象。

我們?cè)谧龈鱾€(gè)領(lǐng)域可能都出現(xiàn)這個(gè)問(wèn)題，所以才衍生出后面我們做單細(xì)胞、空代、空轉(zhuǎn)等技術(shù)。我們?cè)谇懊嬉渤赃^(guò)很多這方面的虧，其實(shí)做了很多的研究、很多的數(shù)據(jù)，結(jié)果最后跟我們的假設(shè)是完全不符，我們?cè)瓉?lái)也很頭疼到底是什么原因呢？可能當(dāng)時(shí)就是異質(zhì)性這塊，是個(gè)最大的問(wèn)題。因?yàn)樘ケP(pán)，他這個(gè)組織還比較大，大概五百克一個(gè)圓餅狀的組織，所以在取材的時(shí)候，肯定會(huì)導(dǎo)致一些偏差。

那后面單細(xì)胞出來(lái)以后，我們就發(fā)現(xiàn)這確實(shí)是非常好的技術(shù)，給我們解決很多問(wèn)題。那么前面呢？就是在一九年或者二零年時(shí)候，有一篇關(guān)于月經(jīng)周期的分析，其實(shí)這個(gè)是很常見(jiàn)的研究，那我們常規(guī)月經(jīng)周期分為三個(gè)時(shí)期：月經(jīng)期、周增期、分泌期，那么這篇文章挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的東西，他就是利用這個(gè)單細(xì)胞組學(xué)，發(fā)現(xiàn)種植的窗口期就在分泌的中后期。那它主要是根據(jù)一個(gè)纖毛上皮細(xì)胞的一個(gè)基因轉(zhuǎn)錄組水平的從分泌早期到分泌中后期的突然改變。

這個(gè)如果沒(méi)有單細(xì)胞基礎(chǔ)的話，我想這個(gè)東西是多少年都推不倒的一個(gè)東西，而且大家一直延續(xù)這個(gè)習(xí)慣，就是分為三個(gè)自然的一個(gè)周期。

另外還有很多例子，我想這個(gè)主要是后面可能是單細(xì)胞、空代，空轉(zhuǎn)方面，肯定能彌補(bǔ)這方面的一些欠缺，另外肯定會(huì)有一些新的概念、新的理論、包括新的轉(zhuǎn)化的東西出來(lái)。所以說(shuō)我覺(jué)得是非常有意思、有意義的技術(shù)。

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院殷東敏研究員

問(wèn)題六

賀玖明老師這邊用小鼠、大鼠腦等做過(guò)一些簡(jiǎn)單的空間代謝組學(xué)研究，重點(diǎn)在疾病模型的腦代謝差異和藥物分布和作用的代謝研究。腦科學(xué)是空間代謝組的重點(diǎn)應(yīng)用方向，并且也是能發(fā)揮空代技術(shù)優(yōu)勢(shì)的重點(diǎn)領(lǐng)域，請(qǐng)問(wèn)如何跟神經(jīng)分子生物學(xué)結(jié)合起來(lái)，交叉做一些深入研究，作出一些重大突破？

我們現(xiàn)在神經(jīng)科學(xué)的研究最主要關(guān)注的這兩點(diǎn)：

第一個(gè)就是解剖學(xué)的連接；因?yàn)槲覀內(nèi)说拇竽X里有八百六十億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，這么多神經(jīng)它們是怎么做成組成連接的？這叫神經(jīng)的連接組。

還有一個(gè)情況叫功能的連接組；不同的刺激、不同的信息輸入，它引起的神經(jīng)細(xì)胞的激活或者功能性的變化不一樣。那么這個(gè)就有很多流行的技術(shù)，比如說(shuō)叫鈣成像技術(shù)它可以看哪些神經(jīng)細(xì)胞被激活了？所以說(shuō)這個(gè)解剖連接組和功能連接組推了好多年今年終于啟動(dòng)寫(xiě)進(jìn)了中國(guó)的腦計(jì)劃。

但是忽略了空間代謝組學(xué)研究，舉個(gè)例子你們認(rèn)為神經(jīng)發(fā)育，大腦的發(fā)育跟代謝有關(guān)系嗎？很多人說(shuō)這個(gè)怎么跟代謝有關(guān)系呢？就上個(gè)禮拜清華大學(xué)的時(shí)松海教授，就是上個(gè)星期發(fā)表的乳酸的代謝居然是影響小鼠大腦皮層發(fā)育的非常重要的依據(jù)。代謝在神經(jīng)的研究有一定程度的忽略。

還有一個(gè)例子比如說(shuō)老年癡呆和帕金森病這個(gè)神經(jīng)代謝也有關(guān)系？也是上個(gè)禮拜發(fā)表的一篇文章發(fā)現(xiàn)原來(lái)是溶酶體里面酸性環(huán)境形成障礙。導(dǎo)致神經(jīng)代謝功能的紊亂，最后發(fā)現(xiàn)淀粉和蛋白的沉積，導(dǎo)致老年斑的出現(xiàn)。

現(xiàn)在我們也許太關(guān)注了神經(jīng)之間的連接和神經(jīng)元之間的這個(gè)功能，其實(shí)我覺(jué)得可能我們忽視了代謝物，所以我覺(jué)得這方面可能會(huì)成為神經(jīng)科學(xué)未來(lái)的一個(gè)方向。

本篇小編整理了6位領(lǐng)域?qū)＜业慕?jīng)典問(wèn)題討論，但是討論不僅僅如此，請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注本篇的下集討論~~

本文系鹿明生物原創(chuàng)

轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明本文轉(zhuǎn)自鹿明生物