前言

工藝優(yōu)化期間，溶劑的使用選擇性，主要基于反應(yīng)的選擇性和ICH Q3C溶劑的安全性。無論基于哪個(gè)因素，都離不開溶劑相關(guān)的質(zhì)量研究。

一、溶劑和溶劑衍生雜質(zhì)的定限

溶劑的定限研究，一般基于ICH Q3C指導(dǎo)原則，歸屬于2類的溶劑，結(jié)合最大日劑量，按照指導(dǎo)原則中溶劑的對應(yīng)限度進(jìn)行研究；歸屬于3類的溶劑，如果工藝中使用并且只使用了3類溶劑，根據(jù)ICH Q3C指導(dǎo)原則，可以按照干燥失重不得過0.5%進(jìn)行研究，實(shí)際工作中，一般會按照溶劑殘留限度進(jìn)行研究控制，不會采用干燥失重法。

溶劑參與反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成有關(guān)物質(zhì)的定限研究，一般基于ICH Q3A指導(dǎo)原則。結(jié)合最大日劑量，以不同的閾值進(jìn)行研究。

二、溶劑的定性研究

溶劑的定性研究一般包括三種情況，具體如下：

第一種情況，工藝中實(shí)際使用的溶劑，很好理解，一般不會漏掉研究。工藝中使用了哪些溶劑，就定性研究哪些溶劑，可能疏忽的是溶劑和試劑之間的混淆，例如三乙胺、吡啶和醋酸等，在工藝中的角色一般是試劑，但是會按照溶劑角色研究。

第二種情況，工藝中沒有直接使用，但是工藝中會實(shí)際產(chǎn)生或者潛在產(chǎn)生的溶劑，前者很好理解，后者因?yàn)槭菨撛诋a(chǎn)生溶劑，有時(shí)候溶劑忽略。

實(shí)際產(chǎn)生溶劑的反應(yīng)舉例：工藝中有水解甲酯的步驟，就會產(chǎn)生甲醇；工藝中使用了乙醇鈉或者叔丁醇鉀，就會產(chǎn)生乙醇或者叔丁醇；苯基格氏試劑作反應(yīng)，就會產(chǎn)生1類溶劑苯；工藝中有氫化去除Cbz或者Bn基的步驟，就會產(chǎn)生甲苯。

潛在產(chǎn)生溶劑的反應(yīng)舉例：工藝中第一步使用了溶劑醋酸，第二步用到了甲醇，工藝中就可能衍生出溶劑醋酸甲酯，需要定性研究。脫Boc反應(yīng)，如果采用甲醇為溶劑，體系就可能產(chǎn)生甲基叔丁基醚。

第三種情況，工藝中使用的溶劑可能被其他溶劑污染。例如，工藝中用到了甲苯或者丙酮，除了定性研究甲苯或者丙酮，還要研究苯殘留。2011年的TOP TEN DEFICIENCIES New Applications for Certificates of Suitability中的描述，丙酮、甲苯，乙醇，甲醇，異丙醇，二甲苯，正己烷和石油醚，這些溶劑均可以被一類溶劑（如苯）污染，工藝中使用這些溶劑，均需要研究苯殘留。類似的例子還包括，工藝中用到的乙醇，可能有甲醇或者異丙醇?xì)埩簟?/p>

三、溶劑衍生成有關(guān)物質(zhì)的定性研究

ICH Q3C中，推薦使用的3類溶劑和可用的2類溶劑，不同溶劑的穩(wěn)定性不一樣，不同反應(yīng)條件下，可能參與反應(yīng)，衍生成有關(guān)物質(zhì)。

3.1 以甲醇為代表的醇類

醇類是工藝中比較理想的溶劑，但是也很容易參與反應(yīng)，衍生出雜質(zhì)，尤其甲醇。

3.1.1 潛在致突變雜質(zhì)

工藝中，氫鹵酸、三氯氧磷、氯化亞砜、硫酸、磺酸（甲磺酸、對甲苯磺酸）等常用試劑，均可能和甲醇反應(yīng)，得到對應(yīng)的致突變雜質(zhì)，依次是鹵甲烷、氯甲烷和磷酸酯、氯甲烷和亞硫酸甲酯、硫酸甲酯、磺酸甲酯。

3.1.2 普通雜質(zhì)

甲醇作為親核試劑，參與取代反應(yīng)，產(chǎn)生甲氧基取代的雜質(zhì)，比較常見的就是SNAr反應(yīng)，也有甲醇?xì)埩魧?dǎo)致的酯交換反應(yīng)。

甲醇作為還原劑，參與反應(yīng)，產(chǎn)生甲基化雜質(zhì)，一般發(fā)生在鈀碳還原反應(yīng)中。文獻(xiàn)1提供的機(jī)理如下：

3.2 甲苯（C7H8）為代表的烴類

工藝中比較常用的一種溶劑，比較穩(wěn)定，很難參與反應(yīng)衍生出雜質(zhì)。

傅克?；磻?yīng)，甲苯一般會參與，衍生出雜質(zhì)；另外甲苯的甲基可能被強(qiáng)氧化劑氧化，或者被正丁基鋰低溫拔氫，衍生出對應(yīng)雜質(zhì)。

3.3 四氫呋喃（C4H8O）為代表的醚類

四氫呋喃為代表的醚類，強(qiáng)酸性下，穩(wěn)定性不好，可能發(fā)生醚鍵斷裂，氫鹵酸可能產(chǎn)生對應(yīng)鹵代醇，磺酸硫酸等強(qiáng)酸可能對應(yīng)產(chǎn)生磺酸酯，這些雜質(zhì)屬于潛在致突變雜質(zhì)范疇。

3.4 乙酸乙酯C?H?O?）為代表的酯類

乙酸乙酯的使用過程可能產(chǎn)生乙?；s質(zhì)。另外乙酸乙酯水解產(chǎn)生乙醇和乙酸，可能會參與反應(yīng)，衍生出對應(yīng)雜質(zhì)。

3.5 乙腈（CH3CN）?

強(qiáng)酸、強(qiáng)堿環(huán)境，自身可能水解產(chǎn)生雜質(zhì)乙酰胺，堿性釋放出氨氣，可能參與反應(yīng)。

3.6?丙酮（CH3COCH3）為代表的酮類?

堿性環(huán)境，α-氫可能參與反應(yīng)，產(chǎn)生雜質(zhì)。

3.7 DMF（C?H?NO）為代表的酰胺類

DMF分解（尤其堿性）會產(chǎn)生親核試劑二甲胺，二甲胺可能參與反應(yīng)衍生出對應(yīng)雜質(zhì)。二甲胺類也是產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的一個(gè)條件。

DMF在正丁基鋰或者三氯氧磷等特定條件下，可能引入甲?；s質(zhì)。

氯化亞砜制備酰氯時(shí)，加入催化量DMF，可以加速反應(yīng)，反應(yīng)過程可能產(chǎn)生DMCC致癌性雜質(zhì)和雜質(zhì)單質(zhì)硫，具體見下圖。

3.8?二氯甲烷

親核性強(qiáng)的基團(tuán)，例如氨基，巰基等均可能和二氯甲烷反應(yīng)，產(chǎn)生亞甲基二聚雜質(zhì)（文獻(xiàn)2）

3.9 其他雜質(zhì)

四氫呋喃、異丙醚等，可能產(chǎn)生過氧化物，使用這類溶劑，不僅涉及安全性有問題，也可能產(chǎn)生氧化雜質(zhì)。

基于安全角度考慮，容易產(chǎn)生過氧化物的溶劑，一般添加抗氧劑BHT，這也是雜質(zhì)的一個(gè)來源。

參考文獻(xiàn)

文獻(xiàn)1：J. Org. Chem. 2019, 84, 15389?15398

文獻(xiàn)2：Practical Process Researchand Development，Second Edition，page 150

聲明：文章轉(zhuǎn)載于【注冊圈】，作者【小路】，文章版權(quán)歸原作者所有，本文僅做轉(zhuǎn)載分享~