陳侯之富可敵國，是誰慕了我不說。黃金用盡還疏索，富豪快樂多又多~

2021年9月，繼搭乘自家公司火箭上天后，貝索斯又拋出一枚重磅炸彈：狂砸30億美元投資抗衰老科技公司Altos Labs（下稱Altos），或打破生物技術(shù)公司單輪融資記錄。

Altos “研究夢之隊(duì)”囊括了多名抗衰領(lǐng)域先驅(qū)和諾獎獲得者，可準(zhǔn)確測量人類衰老的“生物鐘”開發(fā)者Steve Horvath位在其列，因發(fā)現(xiàn)重編程而獲得 2012 年諾貝爾獎的山中伸彌也將擔(dān)任該公司科學(xué)顧問委員會主席。

Altos的目標(biāo)簡單粗暴，直指長生不老！研究方向也清晰明確——表觀遺傳重編程技術(shù)。曾有人質(zhì)疑Altos，吹得天花亂墜，是否商業(yè)噱頭大于科研實(shí)力？

面對質(zhì)疑，Altos秉承著“你要偷偷搞研究，然后驚艷所有人”的態(tài)度，自2022年1月起迎來井噴式成果迸發(fā)：4個月內(nèi)4篇重編程方向頂刊論文問世，實(shí)力可見一斑。

下面就跟隨派派的腳步，對這項(xiàng)神奇的逆齡技術(shù)一探究竟吧！

重編程是什么？

逆齡神術(shù)，亦正亦邪

2007年，日本科學(xué)家山中伸彌發(fā)明了人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）術(shù)，并一舉斬獲2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，自此聲名鵲起[1]。

簡單來說，這項(xiàng)技術(shù)就是通過病毒載體把4個轉(zhuǎn)錄因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，以下簡稱4F）轉(zhuǎn)入普通細(xì)胞，使它們重新回到初始的干細(xì)胞狀態(tài)。技術(shù)原理并不復(fù)雜，把功能受損的衰老細(xì)胞逆轉(zhuǎn)成為擁有無限自我更新能力的干細(xì)胞，不就在細(xì)胞層面實(shí)現(xiàn)了“返老還童”嗎？

圖注：山中因子可將成熟的體細(xì)胞重新編程為誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞

2013年，腫瘤抑制領(lǐng)域權(quán)威專家Manuel Serrano首次在小鼠身上進(jìn)行了表觀遺傳重編程，成功將衰老細(xì)胞恢復(fù)至初始狀態(tài)[2]。幾年后，另一位科學(xué)家Juan Carlos Izpisúa Belmonte也用同樣的方法逆轉(zhuǎn)了小鼠的衰老細(xì)胞，使小鼠壽命大幅延長[3]。

上述三位科學(xué)家如今都被貝索斯招致麾下，在Altos擔(dān)任要職。稱Altos囊括了表觀遺傳重編程領(lǐng)域super star的半壁江山真是一點(diǎn)也不為過！

但如此誘人的技術(shù)背后卻是可怕的副作用——畸胎瘤。干細(xì)胞之所以更年輕，就是因?yàn)樗梢赃M(jìn)行無限的自我更新，而這種永生化正是細(xì)胞癌變的第一步。實(shí)驗(yàn)中稍許差池便會引發(fā)癌變，不少重編程實(shí)驗(yàn)動物都死于畸胎瘤。此外，這種技術(shù)缺陷也不少，最明顯的就是一口氣消除了細(xì)胞的所有分化特征、讓細(xì)胞瞬間失去了原有功能；此外，多能干細(xì)胞的重新分化很不穩(wěn)定，不是想分化成什么細(xì)胞都能分化得出來；再有，整個重編程過程長達(dá)50天[1]，難以真正應(yīng)用到醫(yī)學(xué)治療中。

“瞬時重編程”橫空出世！

把握尺度，精確平衡

整個重生醫(yī)學(xué)界都在為此絞盡腦汁之時，2020年3月，瞬時重編程技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。

瞬時重編程就是誘導(dǎo)山中因子OSKM的短暫表達(dá)，與完全重編程相比最大的技術(shù)進(jìn)步就在于，在功能細(xì)胞變?yōu)楦杉?xì)胞狀態(tài)之前就及時收手，移除山中因子，細(xì)胞便可以在不喪失其功能的情況下恢復(fù)青春活力[4]。而且在此過程中，既然體細(xì)胞沒被誘導(dǎo)為永生的干細(xì)胞，自然也就無需擔(dān)心致癌的問題了。

但瞬時重編程是通過什么機(jī)制，改變了機(jī)體的哪些成分從而發(fā)揮逆齡作用的呢？長期以來都沒人探究出答案。

Altos交出的第一份答卷，便是對這一問題的回應(yīng)。今年1月21日，Altos劍橋科學(xué)研究所負(fù)責(zé)人Wolf Reik與Manuel Serrano在Aging Cell發(fā)表的研究表明，瞬時重編程不會改變細(xì)胞特性，但可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞中的衰老標(biāo)志物，并借此延長早衰小鼠的壽命。

研究人員發(fā)現(xiàn)，哪怕只經(jīng)歷了短暫的OSKM表達(dá)，也足以使小鼠胰腺、肝臟、脾臟和血液中衰老時發(fā)生的DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄組變化和代謝衰老回到年輕時的狀態(tài)。

圖注：山中因子的表達(dá)，改變了啟動子的甲基化程度

形象地說，十幾年前的完全重編程技術(shù)就相當(dāng)于把細(xì)胞徹底回爐重造，讓它失去自我的同時擁有了多樣化發(fā)展可能；而瞬時重編程則是引細(xì)胞穿越回青春時代，發(fā)現(xiàn)自己還是從~前那個少年沒有一絲絲~改變，回歸現(xiàn)實(shí)后，發(fā)現(xiàn)自己僅憑一趟穿越之旅竟然就真的年輕了不少。

瞬時重編程安全僅靠時間短？No！

長期治療不致癌，抗衰效果還更好

自瞬時重編程問世就有一個謎團(tuán)遲遲沒能解開：瞬時重編程比完全重編程安全系數(shù)更高，僅僅是因?yàn)樯街幸蜃釉跈C(jī)體內(nèi)的停留時間短嗎？如果瞬時重編程次數(shù)多了、時間長了，是不是也會致癌？

Altos 圣地亞哥研究所所長Juan Carlos Izpisua Belmonte于3月2日在Nature Aging上發(fā)表的研究，首次對這一問題進(jìn)行了正面回應(yīng)。研究證實(shí)，長期（10個月）瞬時重編程也安全不致癌，并且逆齡效果更好[5]！

在這項(xiàng)研究中，Juan團(tuán)隊(duì)對三組健康小鼠進(jìn)行了瞬時重編程治療（時長分別為1個月、7個月和10個月），發(fā)現(xiàn)三組小鼠均沒有出現(xiàn)血細(xì)胞或神經(jīng)系統(tǒng)惡化，也沒有患癌跡象，證明長期使用瞬時重編程療法對小鼠健康和行為均無負(fù)面影響。

圖注：長期部分重編程不會對健康產(chǎn)生負(fù)面影響

更重要的是，在7月組和10月組重編程小鼠的腎臟和皮膚中，表觀遺傳模式更接近于年輕小鼠。比如受傷時，重編程小鼠的皮膚細(xì)胞比同齡對照小鼠具有更強(qiáng)的增殖能力，并且不太可能形成永久疤痕。此外，這兩組重編程小鼠血液中的代謝分子也未顯示出與自然老化速度相當(dāng)?shù)乃ダ羡E象。

不過，僅治療1個月的重編程小鼠中，療效并沒有如此明顯，也就證實(shí)了在延緩衰老表型方面，長期重編程比短期重編程更有效。

瞬時重編程讓肝臟重生

兩周見效，副作用小

高產(chǎn)的Juan團(tuán)隊(duì)馬不停蹄地繼續(xù)努力著，1個月后發(fā)表的另一項(xiàng)研究顯示：瞬時重編程不僅能逆齡，關(guān)鍵時刻還能救命！

4月26日，Juan團(tuán)隊(duì)在頂級抗衰老期刊Cell子刊Cell Reports發(fā)表的研究指出，通過瞬時重編程技術(shù)誘導(dǎo)山中因子在小鼠肝細(xì)胞中的特異性表達(dá)，使小鼠的受損肝臟組織得到修復(fù)，肝臟再生能力也得到增強(qiáng)[6]。

最妙的是，當(dāng)研究人員給小鼠注射損害肝臟的藥物后，所有不加救治的對照小鼠均死于肝衰竭，但有一半接受重編程的小鼠竟奇跡般存活了下來！重編程對提升肝臟再生能力的神奇效果也就不言而喻了。

重編程超進(jìn)化！成熟期瞬時重編程

旋轉(zhuǎn)跳躍你閉著眼，時光就倒流了30年

4月8日，重編程迎來了超進(jìn)化：Altos劍橋科學(xué)研究所負(fù)責(zé)人Wolf Reik團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種名為“成熟期瞬時重編程”的方法，成功將人類皮膚細(xì)胞“時鐘回?fù)堋?0 年[7]。

此前的瞬時重編程逆齡效果只有3年左右[7]，而成熟期瞬時重編程卻一下讓細(xì)胞年輕了30歲！這次的實(shí)驗(yàn)對象也不再局限于“人類平替小鼠”，而是使用了貨真價實(shí)的中年女性皮膚成纖維細(xì)胞。此外還收獲了意外之喜：與老年疾病相關(guān)的部分基因轉(zhuǎn)錄水平在重編程后竟也變得年輕起來！

后續(xù)對比試驗(yàn)證明，讓轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞中表達(dá)13天是個最佳平衡點(diǎn)，能在避免副作用的前提下最大程度地逆轉(zhuǎn)衰老。這一發(fā)現(xiàn)無疑將成為重編程技術(shù)領(lǐng)域最新的強(qiáng)心劑！

相比于10年前的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)，成熟期瞬時重編程更加強(qiáng)力地逆轉(zhuǎn)了衰老時鐘，不僅不會損害細(xì)胞正常功能，甚至還能部分恢復(fù)老年細(xì)胞中已經(jīng)喪失的功能；而與此前的瞬時重編程技術(shù)對比，我們也不難發(fā)現(xiàn)，在重編程過程中，并不是參與的基因越廣泛或重編程時間越長，細(xì)胞的恢復(fù)活力與再生效果就越好；而是存在一個恢復(fù)轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組的“最佳窗口期”：時機(jī)把握得準(zhǔn)確，效果才能事半功倍。

Wolf表示，研究組目前對于成熟期瞬時重編程背后的機(jī)制和原理尚未完全了解，但他堅(jiān)信，最終能成功識別出“無需重編程就能恢復(fù)活力的基因”，并針對這些基因有的放矢地進(jìn)行衰老干預(yù)。

時光派點(diǎn)評

近年來，隨著表觀遺傳重編程領(lǐng)域研究逐漸炙手可熱，越來越多抗衰老公司加入這一賽道，背后的研究原理與方法也各不相同。如分拆自斯坦福大學(xué)，專注于開發(fā)新型 mRNA 藥物以治療年齡相關(guān)疾病的公司Turn Biotechnologies就在研究以一種新方式——讓 mRNA 在不同類型的細(xì)胞中即時表達(dá)重編程因子——來達(dá)到更佳的抗衰效果，這與Altos基于病毒載體的轉(zhuǎn)基因法和其他公司的化學(xué)誘導(dǎo)法等方式完全不同。

在派派看來，百花齊放之勢總會帶來更多科學(xué)思維的碰撞，激勵更多研究靈感的迸發(fā)。期待在不遠(yuǎn)的未來，成熟期瞬時重編程背后的原理可以逐步抽絲剝繭，不同的強(qiáng)效抗衰技術(shù)之間也可掇菁擷華，推動再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域革命性進(jìn)展。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1] Takahashi, K., & Yamanaka, S. (2006). Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. Cell, 126(4), 663-676. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

[2] Abad, M., Mosteiro, L., Pantoja, C., Ca?amero, M., Rayon, T., Ors, I., Gra?a, O., Megías, D., Domínguez, O., Martínez, D., Manzanares, M., Ortega, S., & Serrano, M. (2013). Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features. Nature, 502(7471), 340-345. https://doi.org/10.1038/nature12586

[3] Ocampo, A., Reddy, P., Martinez-Redondo, P., Platero-Luengo, A., Hatanaka, F., Hishida, T., Li, M., Lam, D., Kurita, M., Beyret, E., Araoka, T., Vazquez-Ferrer, E., Donoso, D., Roman, J. L., Xu, J., Rodriguez Esteban, C., Nu?ez, G., Nu?ez Delicado, E., Campistol, J. M., . . . Izpisua Belmonte, J. C. (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell, 167(7), 1719-1733.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052

[4] Browder, K.C., Reddy, P., Yamamoto, M. et al. In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice. Nat Aging 2, 243–253 (2022). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00183-2

[5] Sarkar, T. J., Quarta, M., Mukherjee, S., Colville, A., Paine, P., Doan, L., Tran, C. M., Chu, C. R., Horvath, S., Qi, L. S., Bhutani, N., Rando, T. A., & Sebastiano, V. (2020). Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells. Nature Communications, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15174-3

[6]https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00491-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722004910%3Fshowall%3Dtrue[2]https://longevity.technology/japan-university-tackles-aging-with-transplanted-pluripotent-stem-cells/[3]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abf2017

[7] Diljeet Gill, Aled Parry, Fátima Santos, Hanneke Okkenhaug, Christopher D Todd, Irene Hernando-Herraez, Thomas M Stubbs, Inês Milagre, Wolf Reik (2022) Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming eLife 11:e71624. https://doi.org/10.7554/eLife.71624