近日，海外媒體盤(pán)點(diǎn)了2021年漸凍癥相關(guān)的十大新聞[1]，這些新聞均與新藥獲批或者臨床試驗(yàn)結(jié)果等有關(guān)，其中三項(xiàng)與干細(xì)胞治療相關(guān)，這也反映出目前干細(xì)胞治療漸凍癥正漸漸成為主流研究趨勢(shì)。

漸凍癥，學(xué)名為肌萎縮側(cè)索硬化（ALS），顧名思義，其癥狀為全身肌肉逐漸僵硬，是一種神經(jīng)退行性疾病，引起大腦和脊髓中的神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致身體肌肉逐漸衰弱，肢體功能喪失，癱瘓，呼吸困難，并最終死亡。目前，漸凍癥致病原因不明，獲批治療藥物只有利魯唑（Riluzole）和依達(dá)拉奉（edaravone），兩者能減緩疾病的進(jìn)展，但不能逆轉(zhuǎn)疾病，無(wú)法實(shí)現(xiàn)治愈。

No.1

干細(xì)胞療法NeuroNata-R在韓國(guó)完成3期臨床注冊(cè)

2021年3月下旬，一項(xiàng)在韓國(guó)獲批的3期臨床試驗(yàn)招募ALS患者，計(jì)劃入組115名患者。這項(xiàng)名為ALSummit(NCT04745299)的研究旨在評(píng)估NeuroNata-R在A(yíng)LS患者中的長(zhǎng)期安全性和有效性。參與者將被隨機(jī)分配到NeuroNata-R組或安慰劑組(不含干細(xì)胞的腦脊液)。所有入組患者都將接受利魯唑標(biāo)準(zhǔn)治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至去年12月，韓國(guó)已有300多名ALS患者接受了NeuroNata-R的治療。

NeuroNata-R是從患者的骨髓中分離得到的自體間充質(zhì)干細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)，然后將它們與患者的腦脊液混合，通過(guò)直接注射到椎管內(nèi)回輸給患者。第一次NeuroNata-R注射通常在骨髓分離培養(yǎng)后一個(gè)月進(jìn)行，然后大約一個(gè)月后進(jìn)行第二次注射。

此次NeuroNata-R獲得批準(zhǔn)的3期臨床試驗(yàn)是在前期已經(jīng)完成的1期和2期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。該產(chǎn)品的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果于2015年發(fā)布，旨在初步評(píng)估NeuroNata-R的安全性。對(duì)7名患者注射后進(jìn)行12個(gè)月的隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)期間沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有的副作用都是輕微的和一次性的。注射后最常見(jiàn)的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)是發(fā)熱、疼痛和頭痛[1]。

在1期試驗(yàn)取得良好結(jié)果后，該團(tuán)隊(duì)又抓緊進(jìn)行了2期臨床試驗(yàn)，于2018年發(fā)布結(jié)果[2]。64名ALS患者被隨機(jī)分配到單獨(dú)利魯唑(對(duì)照組，n=31)或聯(lián)合NeuroNata-R注射(試驗(yàn)組，n=33)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組的安全性方面無(wú)差異。根據(jù)ALS功能評(píng)定量表修訂版(ALSFRS-R)評(píng)分，從基線(xiàn)到注射后4個(gè)月和6個(gè)月，試驗(yàn)組ALSFRS-R評(píng)分的平均變化均低于對(duì)照組。此外，試驗(yàn)組的促炎因子減少，抗炎細(xì)胞因子增加。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[3]

No.2

FDA 討論干細(xì)胞療法NurOwn的制造計(jì)劃

2021年2月，美國(guó)BrainStorm公司與FDA官員會(huì)面，討論了該公司產(chǎn)品NurOwn的半自動(dòng)制造工藝計(jì)劃。BrainStorm公司一直在收集有關(guān)計(jì)劃中的半自動(dòng)商業(yè)制造流程可行性的數(shù)據(jù)，該公司報(bào)告稱(chēng)，該流程已進(jìn)入高級(jí)設(shè)計(jì)階段。FDA就這一新工藝的規(guī)劃以及當(dāng)前工藝的幾個(gè)關(guān)鍵方面也提供了反饋。BrainStorm首席執(zhí)行官Chaim Lebovits在一份新聞稿中表示：“我們對(duì)此次會(huì)面的結(jié)果感到高興，F(xiàn)DA對(duì)未來(lái)半自動(dòng)流程的預(yù)期要求提出了可行的指導(dǎo)意見(jiàn)?！?/p>

據(jù)了解，BrainStorm公司正在研究基于細(xì)胞的肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)療法，NurOwn便是其中的一項(xiàng)產(chǎn)品，NurOwn療法包括從患者的骨髓中收集間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），收集的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增和分化成能產(chǎn)生大量神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的細(xì)胞。這些細(xì)胞，被注射到患者的椎管內(nèi)，在那里它們可能會(huì)修復(fù)ALS患者受損的神經(jīng)細(xì)胞。此外，該療法使用自體細(xì)胞，可將潛在威脅生命的免疫排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

No.3

干細(xì)胞療法NurOwn3期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布

美國(guó)BrainStorm公司對(duì)189名疾病進(jìn)展迅速的ALS患者進(jìn)行了3期臨床試驗(yàn)(NCT03280056)，以進(jìn)一步評(píng)估其產(chǎn)品NurOwn。

他們接受了每隔一個(gè)月總共三次NurOwn（試驗(yàn)組）或安慰劑（對(duì)照組）椎管內(nèi)注射。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)未能實(shí)現(xiàn)其主要和次要終點(diǎn)，即在總體人口中減緩疾病進(jìn)展，但NurOwn在疾病進(jìn)展較慢的患者組中產(chǎn)生了具有臨床意義的作用，會(huì)使病情較輕的患者受益。

FDA對(duì)該結(jié)局也發(fā)表了觀(guān)點(diǎn)，可以為 NurOwn 的未來(lái)試驗(yàn)敞開(kāi)大門(mén)，稱(chēng)如果該公司計(jì)劃進(jìn)行任何進(jìn)一步的研究，F(xiàn)DA將繼續(xù)就該療法提供建議。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[4]

雖然3期臨床試驗(yàn)取得的結(jié)果不太明顯，但在2期試驗(yàn)中卻可以看到NurOwn的顯著療效。這項(xiàng)研究招募了48名ALS患者，隨機(jī)3：1分為治療組與安慰劑對(duì)照組，分別接受1劑NurOwn(n=36)或安慰劑(n=12)，并隨訪(fǎng)6個(gè)月。分別于注射前和注射后2周采集腦脊液。

結(jié)果顯示，這項(xiàng)研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，在隨訪(fǎng)期間，與安慰劑相比，接受NurOwn治療的患者經(jīng)歷ALSFRS-R斜率（此指標(biāo)改善越多表明疾病控制越好）改善1.5點(diǎn)/月的比例更高，并且在疾病進(jìn)展迅速的患者4周和12周時(shí)顯著改善。接受NurOwn治療的患者腦脊液神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增加，腦脊液炎癥生物標(biāo)志物減少(p<0.05)[4]。

No.4

小結(jié)

漸凍癥，作為一種罕見(jiàn)病，目前尚無(wú)有效治療手段。近幾年，干細(xì)胞療法被發(fā)現(xiàn)有治愈漸凍癥的希望，許多研發(fā)機(jī)構(gòu)及公司正在致力于相互合作，促進(jìn)藥物的開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)，以治療這種毀滅性的疾病。未來(lái)，需要現(xiàn)有的所有加快開(kāi)發(fā)和審批的途徑以推動(dòng)干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在A(yíng)LS治療上的研究應(yīng)用，讓漸凍癥患者得到 “解凍”！

參考文獻(xiàn)：

[1]https://alsnewstoday.com/news-posts/2022/01/03/top-10-als-stories-2021/

[2]Oh KW, Moon C, Kim HY, Oh SI, Park J, Lee JH, Chang IY, Kim KS, Kim SH. Phase I trial of repeated intrathecal autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in amyotrophic lateral sclerosis. Stem Cells Transl Med. 2015 Jun;4(6):590-7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25934946/

[3] Oh KW, Noh MY, Kwon MS, Kim HY, Oh SI, Park J, Kim HJ, Ki CS, Kim SH. Repeated Intrathecal Mesenchymal Stem Cells for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Neurol. 2018 Sep;84(3):361-373.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30048006/

[4] Berry JD, Cudkowicz ME, Windebank AJ, Staff NP, Owegi M, Nicholson K, McKenna-Yasek D, Levy YS, Abramov N, Kaspi H, Mehra M, Aricha R, Gothelf Y, Brown RH. NurOwn, phase 2, randomized, clinical trial in patients with ALS: Safety, clinical, and biomarker results. Neurology. 2019 Dec 10;93(24):e2294-e2305.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31740545/